胃癌
一句话：东亚/中国高发的消化道恶性肿瘤——全球第五常见癌（GLOBOCAN 2022 ~96.9 万新发、~66 万死亡，中国占 35.87 万），治疗已高度"分子分型化"：HER2+ / CLDN18.2+ / MSI-H / PD-L1 CPS 四维度把晚期一线化疗切分为多个精准子赛道，本页为路由母页，靶向治疗与研发前沿在分子亚型子页展开。
症状与转归
- 疾病症状： 早期多无症状或仅有非特异性消化不良，进展期表现为上腹痛（进食后加重）、消瘦和食欲下降、消化道出血（呕血/黑便）、吞咽困难（贲门/胃食管交界处癌）、呕吐（幽门梗阻）。恶病质在晚期极为常见，术后（全胃/胃大部切除）带来倾倒综合征、维生素 B12 缺乏和进食习惯根本改变。
- 疾病转归： 从萎缩性胃炎 → 肠上皮化生 → 异型增生 → 浸润癌的"Correa 级联"平均数十年，为早筛提供窗口，但中国早期诊断率仅 ~20%，确诊多偏晚。整体预后差（美国 SEER 5 年相对生存率 39.8%），远处转移者仅 8.1%。生存高度依赖分期与分子分型——HER2+/CLDN18.2+ 人群有了靶向治疗选择，MSI-H 人群对免疫高度敏感。腹膜转移是最常见的复发模式之一，预后极差。
流行病学
- 全球负担： GLOBOCAN 2022（Bray 2024）报告全球 96.88 万新发（第五常见癌）、66.05 万死亡（第四癌死因）。东亚（中国、日本、韩国）是全球最高发区域，H. pylori 感染率、高盐腌制饮食和吸烟是主要驱动因素。
- 美国： SEER Cancer Stat Facts估计 2026 年 31,510 新发、10,740 死亡；5 年相对生存率 39.8%（2016-2022 口径）；32% 诊断时为局限期（5 年生存 78.1%），35% 已远处转移（5 年生存仅 8.1%）。发病率 2014-2023 年 AAPC +1.1%（轻微上升），死亡率 2015-2024 年 AAPC -2.0%（持续下降）。
- 中国： 国家癌症中心 2022 数据（Han 2024 J Natl Cancer Cent）报告 新发 35.87 万（ASIR 13.72/10万）、死亡 26.04 万（ASMR 9.39/10万），男性显著高于女性（男性新发 24.66 万 vs 女性 11.21 万）。中国是全球胃癌负担最大的国家，但发病率和死亡率持续下降（男性 AAPC -2.9%、女性 -2.8%），主要归因于 幽门螺杆菌感染率下降、饮食改善和早筛推广。
发病机制与临床评估
- 发病机制： 肠型胃癌的主线是慢性炎症驱动的分步致癌：H. pylori 通过 IV 型分泌系统把 CagA 注入胃上皮细胞，干扰细胞极性与 SHP-2/NF-κB 信号，叠加高盐腌制饮食造成的黏膜屏障损伤，形成持续炎症—萎缩—肠上皮化生—异型增生的 Correa 级联，期间累积 TP53 失活与染色体不稳定（CIN），HER2 扩增即主要发生在这一分支，因此抗 HER2 治疗的靶人群与肠型高度重合。弥漫型走的是另一条路：CDH1（E-cadherin）功能缺失使细胞间黏附解体，肿瘤细胞以印戒细胞形态弥散浸润并早期突破浆膜层，这从结构上解释了弥漫型为何以腹膜播散而非实质器官转移为主导复发模式。CLDN18.2 本是紧密连接蛋白，正常胃黏膜中被埋在连接复合体内不可及，恶性转化后极性丧失使其暴露于细胞表面，这一"位置改变而非表达新生"的机制正是抗体药物能获得治疗窗的前提，也解释了为何疗效依赖免疫组化的染色强度与阳性细胞比例阈值。免疫侧则分两类：EBV 阳性与 MSI-H/dMMR 肿瘤因高新抗原负荷或强免疫浸润上调 PD-L1 形成适应性免疫逃逸，PD-1 阻断在这两类中获益最确定；基因组稳定型（GS，多为弥漫型）免疫原性低且缺乏可成药扩增，是当前靶向与免疫双双落空、仍靠化疗骨架的部分。
- 诊断： 胃镜 + 活检是确诊金标准，可直接观察病变部位（胃底/胃体/胃窦/贲门/胃食管交界处）和形态（隆起/溃疡/浸润），取组织行 HE 病理。早期癌可结合窄带成像（NBI）/放大内镜提高检出。胸腹盆增强 CT 为标准分期；PET-CT 价值有限（黏液/印戒细胞癌可假阴性）。
- 分子分型（核心维度一，决定晚期一线治疗）： NCCN 2026 推荐所有转移性/不可切除胃腺癌常规检测：
| 分子亚型 | 占比 | 一线方案 | 子页 |
|---|---|---|---|
| HER2+ | ~15-20% | 化疗 + trastuzumab ± pembrolizumab（KEYNOTE-811） | HER2+ 胃癌 |
| CLDN18.2+（≥75% 2+/3+） | ~20-38% | 化疗 + zolbetuximab（FDA CRL 后待重提） | CLDN18.2+ 胃癌 |
| MSI-H / dMMR | ~5-8% | 一线 pembrolizumab 单药 | — |
| EBV 阳性 | ~9% | 免疫原性高，PD-1 获益探索中 | — |
| PD-L1 CPS≥5 | 连续变量 | 化疗 + PD-1（获益明确） | — |
- Lauren 病理分型（核心维度二）： 肠型（H. pylori 相关，预后较好）vs 弥漫型（印戒细胞癌多见，预后差，遗传倾向如 CDH1 突变）vs 混合型——影响预后判断和遗传咨询，但当前不直接决定靶向药物选择。
- 临床终点指标： 晚期一线试验以 OS 为主要终点——胃癌进展快、后线可用方案有限，OS 因此比多数瘤种更少被交叉治疗稀释，是监管与支付方共同认可的读数；PFS 与 ORR（按 RECIST 1.1、优先看盲态独立评审）作次要终点，用于早期判断信号强度，但单独的 PFS 或 ORR 改善在一线胃癌很难支撑准入。真正的解读难点在生物标志物分层与检验层级：现代一线试验通常预设 PD-L1 CPS≥5、CPS≥1、全人群等多个人群的分层检验序列，只有按预定顺序逐级达标才成立；把某个亚组的阳性 HR 讲成"整体阳性"，或把不同 CPS 切点的读数拼接成连续获益曲线，都是常见的估值放大手法。CPS 本身是连续变量被人为切点化，且不同抗体克隆与判读平台的染色结果不完全互换，HER2 的 IHC/FISH 判读标准与 CLDN18.2 的阳性定义（染色强度加阳性细胞比例阈值）同样是各自独立的口径，跨试验必须先核对检测方法再比数字。第二个陷阱是化疗骨架不同则不可跨试验比较：对照组用 FOLFOX、XELOX 还是含顺铂方案，直接改变对照臂的中位 OS 基线，因此只能各自比自身试验内的 HR，不能把两项试验的中位月数并排排序；亚洲与西方人群在手术规范、后线可及性和药物代谢上的差异会进一步放大这一偏差。第三个是腹膜转移在 RECIST 下不可测量——腹膜播散是弥漫型最常见的复发模式，却往往没有可测量靶病灶，这类患者要么被排除在以 ORR 为主的试验之外，要么其进展只能靠腹水、临床恶化判定，使 ORR 系统性低估该人群的疾病负担、PFS 判定也更依赖研究者主观判断。围手术期试验的终点则换成 R0 切除率、病理完全缓解与无事件生存，与晚期终点不构成同一体系。
疾病簇和相关疾病
- 机制相近疾病： HER2+ 胃癌与 HER2+ 乳腺癌在 HER2 ADC 策略上相通——T-DXd（Enhertu）跨瘤种使用，维迪西妥单抗（RC48）也在 HER2+ 实体瘤探索。CLDN18.2 在胃/胃食管交界处腺癌高表达，也可见于 胰腺癌（跨瘤种探索中）。
- 鉴别与共病： 胃食管交界处腺癌（GEJ/EGJ）在分子分型和治疗策略上与胃癌高度重叠——NCCN 常合并 G/GEJ 腺癌讨论。结直肠癌、肝细胞癌、食管癌和 胆管癌同为消化道大瘤种，分子分型驱动的精准治疗理念相通。区别：不同器官的 HER2+/CLDN18.2+ 肿瘤在药物可及性、ADC 跨瘤种数据上需分别验证；H. pylori 感染是胃癌的病因学前驱（I 类致癌物），根除治疗可降低胃癌发生风险。
现有治疗
- 治疗阶梯： 可切除（I-III 期）手术（D2 淋巴结清扫）± 围手术期化疗（FLOT 或 SOX/XELOX）→ 转移性（IV 期）按分子分型分流一线（HER2+ 走 trastuzumab/pembro 路径、CLDN18.2+ 走 zolbetuximab 路径、MSI-H 走 pembro 单药、其余走化疗 + PD-1）→ 二线 ramucirumab + paclitaxel 或紫杉类/伊立替康 → 三线及以后 apatinib（艾坦） / T-DXd（HER2+ 后线）/ 临床试验。
| 治疗阶段 | 主要靶点/机制 | 代表药物或方案 | 主要优势 | 主要局限 |
|---|---|---|---|---|
| 可切除 I-III 期 | 围手术期化疗 | FLOT（5-FU + leucovorin + oxaliplatin + docetaxel） | MAGIC/RESOLVE 范式 R0 切除率提升 | 毒性；亚洲用 SOX/XELOX 替代 |
| HER2+ 1L | HER2 单抗 + 化疗 | trastuzumab（Herceptin） + XELOX/SP 2010-10 FDA | ToGA 范式 OS 改善；HER2+ 标准 1L | 仅 ~15-20% 阳性；耐药后需 T-DXd |
| HER2+ 后线 | HER2 ADC | T-DXd（Enhertu） 2021-01 FDA | DESTINY-Gastric01/02 ORR ~40%、OS 显著改善 | 间质性肺炎风险；HER2 低表达扩容探索中 |
| CLDN18.2+ 1L | CLDN18.2 单抗 + 化疗 | zolbetuximab + mFOLFOX6 | SPOTLIGHT/GLOW Ph3 OS HR 0.75 阳性 | FDA 2024-07 CRL 制造问题（非疗效）；待重提 |
| MSI-H/dMMR 1L | PD-1 单药 | pembrolizumab（Keytruda） | 高度获益；KEYNOTE-059/177 亚组 | 仅 ~5-8% 占比 |
| HER2− PD-L1 CPS≥5 1L | PD-1 + 化疗 | nivolumab + XELOX/FOLFOX 2021-04 FDA | CHECKMATE-649 OS HR 0.71 CPS≥5 | CPS 临界值争议；亚洲疗效信号更强 |
| HER2− 1L（不限 CPS） | PD-1 + 化疗 | pembrolizumab + 化疗 2021-03 FDA（CPS≥1） | KEYNOTE-859 OS 全人群阳性 | CPS<1 获益有限 |
| 二线 | VEGFR2 + 紫杉 | ramucirumab（Cyramza） + paclitaxel 2014-04 FDA | RAINBOW mOS 9.6 vs 7.4 月 | 仅 +1.9 月 OS 增量；中国可及性低 |
| 二线（中国） | VEGFR2 TKI | apatinib（艾坦） | 中国 2014 批；三线后口服 | 单药 ORR ~10%；高血压/蛋白尿 |
| 中国免疫 1L | PD-1 + 化疗 | camrelizumab/sintilimab/tislelizumab + XELOX | 中国 NMPA 批；价格可及 | 反应性毛细血管增生症（camre）等 |
| 中国双抗 | PD-1/CTLA-4 双抗 | cadonilimab（卡度尼利） 2022-06 NMPA | 全球首个获批 PD-1/CTLA-4 双抗 | 胃癌适应症仍在拓展 |
| HER2+ 1L（化免 + 抗 HER2） | PD-1 + HER2 + 化疗 | pembrolizumab + trastuzumab + 化疗 | KEYNOTE-811 ORR/PFS 改善 | 2021+ FDA 加批；亚组分析 |
治疗格局总结： 胃癌晚期一线已从"统一化疗"演进为分子分型驱动的精准分流——HER2+ 走 trastuzumab ± pembro 路径、CLDN18.2+ 走 zolbetuximab 路径（FDA CRL 后待重提）、MSI-H 走 pembro 单药、其余按 PD-L1 CPS 决定化疗 + PD-1 vs 化疗。各分子亚型详见 HER2+ 胃癌 和 CLDN18.2+ 胃癌 子页。
范式演变：化疗时代（~2009）——5-FU/cisplatin 骨架，mOS <10 月 → HER2 精准（2010）——ToGA 证实在 HER2+ 人群 trastuzumab + 化疗延长 OS → 免疫前移（2021）——CHECKMATE-649/KEYNOTE-859 将 PD-1 + 化疗推至 HER2− 1L → 多靶点并行（2023+）——SPOTLIGHT/GLOW 将 CLDN18.2 确认为一线靶点；T-DXd 重新定义 HER2+ 后线；ADC 时代来临。
研发前沿
- CLDN18.2 多模态竞逐——下一个放量靶点： CLDN18.2 在胃癌高表达（~20-38%），是近年最热的胃癌新靶点。左贝妥昔单抗（Astellas）SPOTLIGHT（Shitara 2023 Lancet 401:1655）和 GLOW（Shah 2023 Lancet Oncol）两个独立 Ph3 均阳性，但 FDA 2024-07 发出 Complete Response Letter——CRL 涉及制造/第三方设施问题，不是疗效或安全性驳回。Astellas 正在整改制造并计划重提 BLA。CT041 satricabtagene autoleucel（科济药业）CLDN18.2 CAR-T 在 Ph1/2 显示积极信号，2022 获 FDA IND。CLDN18.2 ADC（LM-302 百济/ BMS 合作）等多管线推进。详见 CLDN18.2+ 胃癌。
- HER2 ADC——T-DXd 扩容 + 中国追兵： T-DXd（Enhertu, Daiichi Sankyo/AstraZeneca）在 DESTINY-Gastric01/02/04 系列 Ph2/3（Shitara 2020/2022/2024 NEJM）重新定义 HER2+ 后线治疗——ORR ~40-51%、mOS ~12-15 月，已 2021-01 FDA 批准 HER2+ 后线。HER2 低表达扩容（IHC 1+/2+ ISH−）是下一前沿。维迪西妥单抗（RC48, 荣昌生物）在中国 HER2+ GC 获附条件批，HER2 低表达拓展中。详见 HER2+ 胃癌。
- TROP2 ADC——跨瘤种扩容至胃癌： TROP2 在胃癌高表达（~60-70%）。Sacituzumab govitecan（Trodelvy, Gilead）在 TROPiCS-03 Ph2 gastric 队列显示早期信号，Ph3 待启动。TROP2 ADC 是胃癌后线候选方案。
- FGFR2b——失败后撤的案例： Bemarituzumab（Amgen）在 FIGHT Ph2（Catenacci 2021 JAMA Oncol）1L FGFR2b+ 显示 PFS HR 0.68 部分阳性，但 Ph3 已失败，Amgen 终止 bemarituzumab 项目——FGFR2b 作为胃癌靶点的可行性存疑，FGFR2b IHC 检测标准待建立。
患者漏斗
全球 ~96.9 万新发 → 可切除 I-III 期（~40-50%，手术 ± 围手术期 FLOT/SOX 化疗）→ 转移性 IV 期（~50-60%，按分子分型分流）→ HER2+（~15-20%，trastuzumab + 化疗 ± pembro）→ CLDN18.2+（~20-38%，zolbetuximab + 化疗，FDA CRL 后待重提）→ MSI-H（~5-8%，pembro 单药）→ PD-L1 CPS≥5（nivo + 化疗）→ 二线 ramucirumab + paclitaxel → 三线及以后 apatinib / T-DXd（HER2+） / sacituzumab govitecan / 临床试验
每步均有显著流失：早期诊断缺口——中国早期诊断率仅 ~20%，大部分确诊即为 III-IV 期；分子检测可及性缺口——HER2/CLDN18.2/MSI/PD-L1 CPS 四维检测需 IHC + PCR/NGS + 病理中心支撑，下沉医院普及有限；CLDN18.2 治疗缺口——zolbetuximab FDA CRL 后全球无 CLDN18.2 靶向药可及；后线选择有限——apatinib 单药 ORR ~10%、ramucirumab + paclitaxel 仅 +1.9 月 OS 增量；腹膜转移无有效治疗——最常见复发模式，全身治疗 + HIPEC 仍在探索。
疾病投资前瞻
- 未满足需求： ① 弥漫型/印戒细胞癌缺乏靶向药——预后最差的病理亚型，HER2/CLDN18.2 多阴性，无精准治疗；② CLDN18.2+ 治疗可及——zolbetuximab FDA CRL 后全球无 CLDN18.2 靶向药可用，~20-38% 人群等待；③ 腹膜转移无有效治疗——最常见的复发模式，全身治疗 + HIPEC 仍在探索；④ 后线选择有限——三线及以后 apatinib/T-DXd/sacituzumab 增量有限；⑤ 围手术期精准前移——免疫 + 靶向前移至围手术期（DANTE/KEYNOTE-585 等）数据尚不成熟。
- 竞争格局： 胃癌治疗已从"化疗统一"演进为分子分型切分的多个子赛道，每个子赛道由不同的 MNC + 中国药企主导：HER2+ 由 Roche（trastuzumab）、Daiichi Sankyo/AstraZeneca（T-DXd）、荣昌生物（disitamab vedotin）竞争；CLDN18.2+ 由 Astellas（zolbetuximab）、科济药业（CT041 CAR-T）、BMS/BeiGene（LM-302 ADC）等多家追逐；PD-1 + 化疗由中国"PD-1 四杰"（恒瑞 camrelizumab、信达 sintilimab、BeiGene tislelizumab、君实 toripalimab）+ BMS/MSD 主导；PD-1/CTLA-4 双抗由 康方（cadonilimab）领跑；PD-1/VEGF 双抗由 ivonescimab（康方 AK112）拓展。
- 投资催化： zolbetuximab Astellas 制造整改后 FDA 重提 BLA 决策；CT041 CAR-T Ph2 数据更新及注册路径；T-DXd HER2 低表达胃癌 Ph3 数据；sacituzumab govitecan TROP2 胃癌 Ph3 启动；中国 PD-1 NRDL 持续放量；恒瑞 rivoceranib + camrelizumab CAREY-310 Ph3 数据；KEYNOTE-811 最终 OS 分析。
一句话综述：胃癌投资看CLDN18.2 靶点放量（zolbetuximab FDA 重提 + CT041 CAR-T + 多家 ADC）+ HER2 ADC 扩容（T-DXd 低表达 + RC48 中国）+ 中国 PD-1 全球化——分子分型把东亚高发的大市场切出清晰子赛道，中国患者基数（35.87 万/年）和国产 PD-1/ADC 管线密集是核心优势。