MSI-High实体瘤

一句话投资定位：MSI-H/dMMR是跨癌种免疫敏感标志物，也是WRN合成致死的富集入口；投资机会集中于免疫不响应/耐药人群，但必须按原发癌种、检测方法和既往PD-1暴露拆分。

生物标志物定义

DNA错配修复蛋白MLH1、MSH2、MSH6或PMS2功能缺失可导致微卫星重复长度变化和高突变/新抗原负荷。临床用MMR免疫组化、PCR或经验证NGS检测；dMMR与MSI-H高度重叠但不是在所有方法和肿瘤中完全同义。

MSI-H常见于结直肠、子宫内膜、胃及部分其他癌种，症状和自然史仍由原发部位决定。林奇综合征是部分患者的遗传病因，需要胚系评估；散发性MLH1甲基化等病因应区分。

治疗与研发终点

PD-1抑制剂已验证多类MSI-H/dMMR肿瘤的组织无关或癌种特定获益，但响应并非普遍且会出现耐药。新药需报告原发癌种、既往免疫治疗、检测方法、ORR/DOR、PFS/OS和超进展/免疫毒性。

WRN合成致死与EIK1005

MSI-H细胞对WRN解决异常微卫星DNA结构形成依赖，抑制WRN可诱导复制压力和细胞死亡。EIK1005已完成健康志愿者单次给药并开始晚期实体瘤患者Phase 1/2，计划在MSI-H/dMMR人群评估单药和帕博利珠单抗联合；截至核实日没有患者疗效。

IDE275、HRO761等同靶点项目也在早期临床。不同分子在选择性、捕获/降解、剂量和联合背景上不同，不能用同靶结果互相替代。

投资观察

关键问题是IO初治与IO后患者的敏感性是否一致、WRN靶向药效能否在可耐受暴露下持续、分瘤种响应是否足够稳定，以及正常组织DNA维护风险。泛癌种汇总ORR必须附每个癌种分母。