CLDN18.2+ 胃癌

一句话：CLDN18.2+ 胃癌是由组织免疫组化界定、而非由症状界定的胃/胃食管结合部腺癌治疗亚群；一线佐妥昔单抗和中国三线及后线 satri-cel 已形成两种获批路径，但检测阈值、线次、毒性与交付条件差异很大，患者规模不能用单一“阳性率”概括。

症状与转归

• 疾病症状： CLDN18.2 阳性由组织 IHC 判定。其临床作用是在已完成 胃癌或胃食管结合部腺癌病理诊断的患者中识别可进入特定靶向方案的人群，不能替代组织学诊断和分期。
• 疾病转归： 获批治疗聚焦局部晚期不可切除或转移性疾病。一项 408 例晚期 G/GEJ 回顾性队列未见 CLDN18.2 阳性与阴性组在 OS、标准化疗或后续抗 PD-1 结局上的显著差异；因此不能仅凭靶点阳性推断预后，具体方案仍需分别评估 PFS、OS 与治疗相关毒性。

流行病学

• 试验筛选阳性率： SPOTLIGHT 与 GLOW 对 4,507 份有有效 CLDN18 IHC 结果的筛选样本采用“至少 75% 肿瘤细胞呈中至强膜染色”阈值，阳性率为 38.4%（1,730/4,507）；在中央检测确认的 HER2 阴性样本中为 42.3%（1,568/3,705），中国大陆筛选样本为 35.0%（295/844）。这些数字来自拟入组局部晚期不可切除或转移性胃/GEJ 腺癌的临床试验筛选，不是一般人群患病率，也不是中国年度可治疗患者数。
• 中国上游疾病负担： 中国国家癌症中心估计 2022 年全部胃癌新发约 35.87 万例、死亡约 26.04 万例。该口径涵盖全部分期和组织学类型，只有经过腺癌病理确认、达到相应分期与线次、完成 HER2 和 CLDN18.2 等检测并满足用药条件的部分患者会进入本亚群的治疗漏斗。

发病机制与临床评估

• 发病机制： CLDN18.2 是紧密连接蛋白 claudin-18 的第 2 号剪接变体，生理状态下只表达于胃黏膜的分化上皮细胞，并且被封闭在细胞间紧密连接复合体内部、抗体无法接近。上皮恶性转化时细胞极性丧失、紧密连接结构解体，原本被埋住的表位暴露到肿瘤细胞表面，并且这一表达可以保留到转移灶——治疗窗的来源是空间可及性差异而不是表达量差异，这直接解释了为何阳性判定看的是膜性染色、细胞质染色一律不计入，也解释了为何取材时间与部位的变化足以翻转判读结果。同一机制的另一面是毒性：正常胃黏膜仍表达该蛋白，药物作用于胃上皮属于靶点相关（on-target）反应，佐妥昔单抗的高比例恶心呕吐因此不是化疗背景毒性，也不太可能靠换代分子消除。关键在于 CLDN18.2 本身不是致癌驱动基因——它不像 HER2 扩增那样驱动增殖，阻断它并不切断任何生存通路，这既是阳性与阴性患者自然预后无差异的原因，也决定了所有在研资产的形态：单抗靠 ADCC/CDC 招募效应细胞、ADC 靠内吞投递载荷、CAR-T 与 CD3 双抗靠重定向 T 细胞，全都是把 CLDN18.2 当作投递锚点而非通路开关。由此推出的投资判断是，这条赛道的分化不会来自靶点生物学，而来自载荷强度、效应机制与交付方式的工程差异。
• 伴随诊断： 佐妥昔单抗的 FDA 伴随诊断为 VENTANA CLDN18（43-14A）RxDx。阳性定义是至少 75% 的存活肿瘤细胞出现中至强的膜性 CLDN18 染色；分母是全部存活肿瘤细胞，膜型可为顶端、部分或完整环周、基底外侧/侧方或微腔型，细胞质染色不计入。FDA 审评文件还要求切片至少识别 50 个存活肿瘤细胞，提示样本量、固定和判读质量会直接影响可治疗患者池。
• 阈值并不通用： VENTANA 43-14A 抗体可同时识别 CLDN18.1 与 CLDN18.2，不能在蛋白层面区分两种亚型；其在胃/GEJ 腺癌中的临床用途依赖已验证的人群、算法与治疗标签。不同药物也使用不同阈值：佐妥昔单抗为中至强膜染色且肿瘤细胞占比至少 75%，satri-cel 随机 II 期入组阈值为 IHC 强度至少 2+、阳性细胞至少 40%，Sone-Ve III 期则为任意强度、阳性细胞至少 25%。试验阈值不能自动替代各产品最终获批标签。
• 取材与并行分层： 配对样本研究中，历史样本与治疗前 3 个月内样本按 75% 阈值判定的阳性一致率仅 61.1%，说明时间、部位和肿瘤异质性可能改变入组结果。CLDN18.2 与 HER2、PD-L1、错配修复缺陷或 EBV 亚型也不是严格互斥：两项 III 期筛选中 HER2 阳性样本仍有 28.8% 达到同一 CLDN18.2 阈值。因此应并行完成会改变治疗选择的标志物检测；佐妥昔单抗当前获批人群限定为 HER2 阴性患者。
• 临床终点指标： 本亚群的疗效判定沿用实体瘤的 RECIST v1.1 影像口径，但胃癌有个结构性麻烦：腹膜转移和弥漫浸润型病灶常常不可测量，靶病灶的选取空间大，因此 PFS 究竟由盲态独立影像评审（BICR）还是研究者评估得出，绝对值差异不容忽视，跨试验比较前必须先对齐评估方与影像随访间隔——随访间隔越稀疏，中位 PFS 越容易被人为拉长。一线试验以 PFS 为主要终点、OS 为关键次要终点，SPOTLIGHT 与 GLOW 的化疗骨架不同（mFOLFOX6 与 CAPOX），两项试验的对照臂中位数本身就不在同一水平，只能各自与自身对照比 HR，把两组中位数横着摆在一起排序是常见错误。ORR 与 DoR 在一线联合化疗中区分度有限——化疗本身就有可观应答率，真正拉开差距的是生存曲线的尾部形态与 OS，这也是判断单抗与后来的 ADC 孰优时不能只看缓解率的原因。后线场景的中位数以周计（satri-cel 随机 II 期两臂均不足 4 个月），此时 HR 比中位数差值更可信，且对照臂为"医生选择治疗"意味着比较基准随入组中心而漂移。共同主要终点的检验层级是这条赛道当前最需要盯的口径细节：Sone-Ve 把三线及后线 OS 与二线及后线 PFS 并列为共同主要终点，一项达标另一项仅呈趋势时，必须按预设的 α 分配和检验顺序判断，不能拼接成"整体阳性"。安全性终点在这里参与疗效判断而非独立于它：靶点相关呕吐决定剂量强度与持续治疗能力，CAR-T 的 CRS 分级与血细胞减少决定实际可交付人群，两者都会侵蚀注册数字在真实世界的复现度。

疾病簇和相关疾病

• 母疾病与部位边界： CLDN18.2+ 胃癌是 胃癌的生物标志物亚群，并覆盖获批研究和标签中的胃食管结合部腺癌；它不是新的组织学类型。胃与 GEJ 腺癌在 CLDN18.2 检测和获批方案中共同入组，但食管其他组织学类型不能据此自动纳入。
• 相邻分子亚群： HER2+ 胃癌与本亚群可在生物学检测上重叠，却进入不同的获批治疗路径。PD-L1 CPS、MMR-D 和 EBV 等分层与 CLDN18.2 可重叠。

现有治疗

• 一线单抗路径： 佐妥昔单抗（zolbetuximab）联合含氟嘧啶和铂类化疗用于 CLDN18.2 阳性、HER2 阴性的局部晚期不可切除或转移性胃/GEJ 腺癌一线治疗。欧盟于 2024 年 9 月 19 日、美国于 2024 年 10 月 18 日批准；中国于 2024 年 12 月 25 日批准。SPOTLIGHT 中 mFOLFOX6 联合组对照组中位 PFS 为 10.6 对 8.7 个月（HR 0.751），中位 OS 为 18.2 对 15.5 个月（HR 0.750）；GLOW 中 CAPOX 联合组中位 PFS 为 8.2 对 6.8 个月（HR 0.687），中位 OS 为 14.4 对 12.2 个月（HR 0.771）。
• 三线及后线细胞治疗路径： 中国 NMPA 于 2026 年 6 月 22 日批准 satri-cel（CT041，舒瑞基奥仑赛）用于 CLDN18.2 阳性、HER2 阴性且至少两线治疗失败的晚期胃/GEJ 腺癌。随机 II 期中位 PFS 为 3.25 对 1.77 个月（HR 0.37）；接受输注患者中 3 级及以上治疗期间不良事件为 99%，常见高级别事件包括淋巴细胞、白细胞和中性粒细胞下降，细胞因子释放综合征发生率为 95%。该方案把实体瘤 CAR-T 从研究阶段推入获批治疗，但筛选、采集、制备、桥接与毒性管理形成了与现货药物不同的交付链。

治疗格局： 佐妥昔单抗承担一线“靶向单抗 + 化疗”，satri-cel 承担中国至少三线的细胞治疗，两者不是可直接替换的同线竞品。佐妥昔单抗具有明显致吐性：美国标签中与 mFOLFOX6 联用时恶心/呕吐发生率为 82%/67%，与 CAPOX 联用时为 69%/66%，需每次输注前给予止吐预处理；实际持续治疗能力是疗效之外的关键约束。

研发前沿

• ADC 后线竞争： Sone-Ve（sonesitatug vedotin；AZD0901/CMG901）在 CLARITY-Gastric01 全球 III 期中，以“任意强度且至少 25% 肿瘤细胞表达”为入组阈值；公司 2026 年 7 月顶线公告称三线及后线 OS 共同主要终点、以及二线及后线总体人群 OS 关键次要终点达到统计学显著，但二线及后线总体 PFS 共同主要终点仅呈改善趋势、未达显著，具体 HR 和中位数尚待学术披露。IBI343（arcotatug tavatecan/TAK-921）的 G-HOPE-001 III 期首次期中分析达到主要终点，中国 NDA 已获受理并纳入优先审评；公司尚未公布完整 III 期效应量。Sone-Ve 已有 III 期顶线结果，IBI343 已进入中国 NDA 审评；两者在完整数据和批准前仍属在研方案。
• T 细胞衔接双抗： CLDN18.2×CD3 双抗 ASP2138 的 I/1b 期仍在招募；其一线 III 期 NCT07673887 已于 2026 年启动，计划约 570 人，比较 ASP2138 + CAPOX/mFOLFOX6 + PD-1 抑制剂与安慰剂 + 化疗、可伴或不伴 PD-1 抑制剂，主要终点为 OS 和盲态独立评审 PFS。当前注册记录未提供随机疗效结果，价值取决于能否在现货化便利性下形成相对一线单抗方案的增量获益并控制 T 细胞激活毒性。

患者漏斗

• 典型路径： 中国全部胃癌（2022 年约 35.87 万新发） → 病理确认胃/GEJ 腺癌并完成分期 → 局部晚期不可切除或转移性 → HER2、PD-L1、MSI/MMR 与 CLDN18.2 并行检测 → 取得足量且可评估的肿瘤组织 → 按具体药物的强度/细胞占比阈值判阳性 → 满足线次、体能和器官功能 → 伴随诊断、药物或细胞治疗可及 → 完成治疗与随访

中国大陆 35.0% 是两项一线 III 期筛选队列按佐妥昔单抗阈值得出的样本阳性率，不能与全国全部胃癌新发数直接相乘。流失依次来自组织学和分期、HER2 限定、可评估组织、时间/部位异质性、产品特异阈值、既往治疗与体能、检测平台覆盖，以及药物支付或 CAR-T 制备能力；目前缺少同一时期、全国代表性的逐层转化率。中国 VENTANA CLDN18（43-14A）于 2026 年 2 月 13 日获批，联合公告称其当时为中国首个且唯一用于辅助识别佐妥昔单抗候选者的获批伴随诊断，改善了标准化入口，但不等于所有潜在患者都能完成检测和治疗。

疾病投资前瞻

• 未满足需求： 一线获益已经由两项 III 期确证，但增益伴随高比例恶心/呕吐和检测门槛；后线仍面临短生存、样本不足、表达异质性和治疗可及性。satri-cel 证明实体瘤 CAR-T 可以获批，却把制造、等待期与毒性管理带入商业化约束。
• 竞争格局： 赛道已从“一线单抗、后线在研”转为“一线单抗 + 中国后线 CAR-T 已获批、ADC 进入 III 期顶线或 NDA 审评、双抗进入一线 III 期”。竞争不能只按“CLDN18.2 阳性率”排序：佐妥昔单抗、satri-cel 试验和 Sone-Ve 使用不同染色强度与细胞比例阈值，覆盖人群、线次和风险收益不可横向等同。
• 投资催化与风险： 核心验证是 Sone-Ve 完整 III 期数据及监管动作、IBI343 III 期效应量与审评结论、ASP2138 一线 III 期执行，以及中国伴随诊断和细胞治疗交付的真实覆盖。主要风险是顶线结果与完整数据不一致、产品阈值继续碎片化、耐受性或细胞治疗物流压低渗透，以及多标志重叠人群缺少统一排序证据。

一句话综述：多头逻辑来自一线靶向已确证、后线 CAR-T 已在中国落地且 ADC/双抗进入关键阶段；空头约束则是不同阈值制造的患者池错觉、佐妥昔单抗致吐负担、CAR-T 交付复杂度，以及 ADC 顶线数据仍需完整验证。