瑞拉芙普

一句话投资定位：恒瑞医药自主研发的抗 PD-L1/TGF-β 双功能融合蛋白（同类首创，First-in-class），2026 年 1 月 7 日获 NMPA 批准上市（商品名：艾泽利®），联合氟尿嘧啶类 + 铂类用于 PD-L1 阳性（CPS≥1）的局部晚期不可切除/复发/转移性胃及胃食管结合部腺癌一线治疗——全球首个上市的 PD-L1/TGF-β 双功能融合蛋白；2020 年 11 月已海外授权韩国 DONG-A ST。对标默克 bintrafusp alfa（M7824，PD-L1/TGF-β，III 期失败后终止）。

药物基本情况

• 药物机制：双功能融合蛋白，由抗 PD-L1 抗体 + TGF-β 受体 II（TGF-βRII）胞外域融合而成，同时阻断两条互补的免疫抑制通路：
  • PD-L1 端：阻断 PD-L1/PD-1 互作，恢复 T 细胞活性。
  • TGF-β trap 端：中和 TGF-β1/3，解除肿瘤微环境（TME）的免疫抑制与 ECM 沉积——TGF-β 通路激活不仅驱动癌症侵袭、迁移、转移，且与 PD-1/PD-L1 通路具有非冗余的免疫抑制功能。阻断 TGF-β 可增强 T 细胞活化和功能，使肿瘤对 PD-1/PD-L1 治疗更敏感。
• 药物定位：全球临床研究进度最快的 PD-L1/TGF-β 双功能融合蛋白，唯一已公布晚期胃癌III 期研究结果的同类分子；2026 年 1 月成为全球首个获批上市的 PD-L1/TGF-β 双功能融合蛋白。对标默克/GSK bintrafusp alfa（M7824），后者因 NSCLC、胆道癌多项 III 期接连失败终止开发——恒瑞通过适应症选择（胃癌，TGF-β 高表达瘤种）+ 分子结构优化差异化突围。
• 用药方式：静脉输注。

临床开发与注册

• 监管路径：III 期 RELIGHT 研究阳性后 NDA/BLA 提交，2026 年 1 月 7 日获批。
• 指南推荐：2026 CSCO 胃癌诊疗指南更新——瑞拉芙普α联合 CAPOX 方案获 Ⅰ 级推荐，用于 HER2 阴性、PD-L1 CPS≥1 的不可切除局部晚期或转移性胃/胃食管结合部腺癌一线治疗。

关键临床数据解读

• III 期 RELIGHT 研究（SHR-1701-III-307，NCT04950322）：随机、双盲、多中心 III 期，共入组 737 例 HER2 阴性晚期胃/胃食管结合部腺癌患者，评估瑞拉芙普α + CAPOX（卡培他滨 + 奥沙利铂）对比安慰剂 + CAPOX。
  • ITT 人群（意向治疗人群）：
    • 中位 OS：15.8 个月（95% CI 14.0–16.9）——较 CAPOX 单独组显著延长。
    • 中位 PFS：显著延长。
  • PD-L1 CPS≥5 亚组：OS 进一步获益（优于 ITT 人群）。
    • 中位 PFS：7.6 个月 vs CAPOX 单独组 5.5 个月。
  • 2025 ASCO（Abstract 411）：确认 ORR 62.5%、DCR 87.5%、中位 DOR 9.1 个月。
  • 安全性：可接受的安全性谱，免疫相关 AE 可管理。
• 历史背景（bintrafusp alfa 对比）：默克 bintrafusp alfa（M7824）曾为全球进度最快的 PD-L1/TGF-β 双特异性分子，但在 INTR@KED BTC-01（胆道癌）、INSIGNA（NSCLC）等 III 期接连失败后终止开发。恒瑞 SHR-1701 通过结构优化 + 适应症选择（胃癌，TGF-β 高表达瘤种）成功跨越"研发死亡谷"，是首个在胃癌 III 期取得阳性的同类分子。
• 待核实项：CPS≥1 vs CPS≥5、HER2 阴性 vs 阳性、不同 PD-L1 检测平台亚组数据；与 PD-1 单抗 + 化疗头对头尚未开展。

公司产品组合和企业间竞争

• 本公司肿瘤免疫（IO）管线：恒瑞肿瘤免疫药物集群包括：
  • 第一代 IO：卡瑞利珠单抗（PD-1，艾瑞卡®，2019 上市）、阿得贝利单抗（PD-L1，艾瑞利®，2023 上市）。
  • IO 2.0 双功能/双抗：瑞拉芙普α（SHR-1701，PD-L1/TGF-β 融合蛋白，2026-01 上市）、抗 DLL3/CD3 双特异性抗体（在研）、抗 PD-1/VEGF 双特异性抗体（在研）。
  • T 细胞接合器/NK 接合器：基于 CD3 的 T 细胞接合器、γδ T 细胞接合器、NK 细胞接合器（在研）。
• 胃癌一线 IO 竞争格局（PD-L1 CPS≥1，HER2 阴性）：
  • BMS Opdivo®（nivolumab，PD-1）+ 化疗：2021 全球获批（CheckMate 649），中国 2022 获批；中位 OS ~13.8 个月（CPS≥5）。
  • MSD Keytruda®（pembrolizumab，PD-1）+ 化疗：KEYNOTE-859，中位 OS ~12.9 个月。
  • 阿斯利康 Imjudo®（tislelizumab，PD-1）+ 化疗：百济 RATIONALE-305。
  • 恒瑞 卡瑞利珠 + 阿帕替尼 + 化疗：CARES-310 III 期阳性，mOS ~15.0 个月。
  • 瑞拉芙普α + CAPOX：mOS 15.8 个月——胃癌一线 IO 赛道第一梯队；双功能融合蛋白机制差异化。
• 后续在研威胁：阿斯利康 Enhertu®（HER2 ADC）向 HER2 低表达胃癌拓展；CLDN18.2 ADC（恒瑞自身 SHR-A1904、阿斯利康 AZO EXATECAN）III 期推进；VEGF/TGF-β/ADC 联合方案竞争加剧。

商业化历程

• AI 中国峰值预测：中国胃癌年新发 ~48 万例（全球第一），HER2 阴性占比 ~80%、PD-L1 CPS≥1 占比 ~50%（~19 万）；假设瑞拉芙普α在一线 CPS≥1 人群抢占 15-25% 份额、年化费用 15-20 万元（医保前），中国峰值 15-25 亿元（待核实）；医保后以价换量可放大。
• 2026 CSCO 指南Ⅰ级推荐为重要商业化催化剂，加速医生处方习惯形成。

授权与合作（BD）

• 海外授权（韩国）：2020 年 11 月，恒瑞将瑞拉芙普α在韩国的独家开发、制造、商业化权利许可给韩国制药公司 DONG-A ST。
• 交易条款：
  • 首付款：229 万美元。
  • 开发里程碑及技术转让款：最高 846 万美元。
  • 销售里程碑：最高 1.285 亿美元。
  • 销售提成：韩国商业化后两位数百分比，持续 20 年或知识产权失效（以较晚者为准）。
• 战略意义：恒瑞肿瘤管线出海代表之一；DONG-A ST 在韩国开展独立 III 期，为瑞拉芙普α的全球化数据补充。
• 欧美/日本权益：截至 2026-07 尚未授权；恒瑞自建全球临床开发（已在欧美/澳/日启动超 20 项海外临床），保留未来 license-out 的期权价值。

里程碑和催化剂

• 2026-01-07：NMPA 批准上市，全球首个 PD-L1/TGF-β 双功能融合蛋白落地。
• 2026 年内：首批商业化发货；国家医保谈判准备；RELIGHT 亚组数据发表（CPS≥5、HER2 阴性、Lauren 分型等）。
• 2026-2027：2026 CSCO 指南Ⅰ级推荐落地推量；新适应症拓展（食管癌、胆道癌、宫颈癌等 TGF-β 高表达瘤种 III 期推进）。
• 海外催化：DONG-A ST 韩国 NDA；欧美权益潜在 license-out。
• 多空逻辑：多——首个同类获批 + 胃癌大适应症 + 恒瑞 IO 渠道协同（卡瑞利珠）；空——bintrafusp alfa 终止阴影压制医生信心 + PD-1 + 化疗先发壁垒 + CLDN18.2 ADC 长期替代。
• 风险：PD-L1 CPS 检测标准化、IO 2.0 双功能分子长期安全性（TGF-β 抑制相关的皮肤/心血管/骨骼毒性）、与 PD-1 头对头数据缺乏。

产品年表