肝细胞癌
一句话：HCC 是起源于肝细胞的原发性肝癌（占 ~90%），全球第六常见、第三致死癌症（2022 年 ~87 万新发、~76 万死亡），核心矛盾是晚期诊断比例高（5 年总生存 ~18%），而 atezolizumab + bevacizumab（IMbrave150 mOS 19.2 月）虽确立一线 IO+抗血管新标准，但门脉癌栓治疗窗口窄、进展后选项有限、中国 HBV 主导且基层诊疗规范化待提升。
症状与转归
- 疾病症状： 早期常无症状，或仅右上腹不适、消瘦、乏力；进展期出现右上腹肿块或疼痛、消瘦、食欲下降、黄疸、腹水（合并肝硬化门脉高压）、肝功能衰竭。副癌综合征包括低血糖（肿瘤分泌 IGF-2）、红细胞增多症（EGF）和高钙血症。
- 疾病转归： 门静脉癌栓（特征性转移途径）、肝内播散、肺、骨和淋巴结转移是主要进展方式。未治疗晚期中位生存 <6 月；5 年总生存率约 18%（早期 60-70%、晚期 <5%）。多数患者合并肝硬化，肝病相关死亡与肿瘤死亡并存。术后 5 年复发率高达 ~70%，是辅助治疗的驱动力。
流行病学
- 全球负担： GLOBOCAN 2022 估计全球肝癌新发约 87 万（第六常见癌症）、死亡约 76 万（第三致死癌症）；MIR（死亡/发病）~0.86，居高不下，反映晚期诊断比例高与治疗手段有限。
- 中国： 中国是全球 HCC 第一大国，2022 年新发约 36.5 万、死亡约 31.7 万；HBV 感染是主因，占 ~80%，与之对应的是高发人群筛查覆盖不足和就诊偏晚。
- 美国： 肝及肝内胆管癌年新发约 4.1 万、死亡约 3.0 万（ACS 2024 估算）；HCV 与 NASH/MASH 是主导病因，发病率持续上升。
发病机制与临床评估
- 发病机制： HCC 的核心病理进程是慢性肝损伤 → 肝硬化 → 恶性转化。在中国，HBV 感染是最主要病因（~80%），HBV DNA 整合入宿主基因组引发基因组不稳定；全球范围 HCV、MASH、酒精和黄曲霉毒素 B1（AFB1）同样是重要病因。关键驱动突变和信号通路包括：Wnt → β-catenin → cyclin D1（~30% HCC 活化，与 CTNNB1 突变相关）、TERT 启动子突变（~60%，导致端粒酶重新激活、克隆扩增）、VEGF/VEGFR → 血管新生（HCC 高度血管化特征）、PI3K/Akt/mTOR 通路活化。肿瘤微环境呈免疫抑制特征：PD-L1 高表达、Treg 和 MDSC 浸润增加，为 PD-1/PD-L1 免疫检查点抑制剂提供了作用基础。上述机制为诊断方法（LI-RADS/CT/MRI 影像特征、AFP 生物标志物）和治疗靶点（VEGF/PD-1/PD-L1/CTLA-4/c-MET）的选择提供了分子基础。
- 诊断标准： 多期增强 CT/MRI（LI-RADS 标准）——动脉期强化（wash-in）+ 静脉期/延迟期廓清（wash-out）为典型 HCC 影像特征，不需活检即可诊断。AFP（甲胎蛋白）约 60-70% 患者升高（特异但敏感度有限）；PIVKA-II/DCP（维生素 K 缺乏诱导蛋白 II）辅助诊断。肝活检用于影像不典型者。肝功能评估用 Child-Pugh 和 ALBI 评分。
- 按 BCLC 分期分层： BCLC（巴塞罗那临床肝癌分期）是最常用框架——A 早期（单发 <5 cm 或 ≤3 个结节 ≤3 cm，PS 0、Child-Pugh A-B）、B 中期（多发结节，TACE）、C 晚期（门脉癌栓/肝外转移，系统治疗）、D 终末期（姑息）。中国另有 CNLC 分期。这一分层直接决定治疗路径和患者规模分流。
- 按病因和 AFP 分层： 病因改变 IO 疗效预期——HBV 主因（中国 ~80%）对 IO 反应可；NASH/MASH 相关 HCC 发病率上升但 IO 疗效可能不如病毒性 HCC，且缺乏靶向药物，是重要未满足需求。AFP ≥400 ng/mL 患者预后更差，但也是 ramucirumab 二线适应症的生物标志物选择标准（REACH-2）。
- 临床终点指标： OS（总生存期） 是 HCC 临床试验的金标准终点，FDA 和 EMA 均以此为主要批准依据（IMbrave150 mOS 19.2 月、SHARP mOS 10.7 月）。PFS（无进展生存期） 和 TTP（疾病进展时间） 常用于中期分析，TTP 在 HCC 中因高肝病死亡率而区别于 PFS。ORR（客观缓解率） 按 mRECIST 标准评估（HCC 特有的存活肿瘤 vs 坏死肿瘤区分），用于 II 期信号检测。DoR（缓解持续时间） 衡量疗效持久性。RFS（无复发生存期） 是辅助/新辅助试验的主要终点（如 IMbrave050）。ctDNA MRD（微小残留病灶） 作为新兴探索性终点，旨在指导术后辅助治疗决策。
疾病簇和相关疾病
- 机制相近疾病： 胆管癌（ICC）同属原发性肝癌但细胞起源不同（胆管上皮 vs 肝细胞），治疗策略和预后差异显著——HCC 以 IO+抗血管为主，ICC 以化疗（吉西他滨+顺铂）和靶向（FGFR2 融合、IDH1）为主。
- 鉴别与共病： 慢性乙型肝炎（HBV，中国 HCC 主因 ~80%）、丙型肝炎（HCV，美欧主因）、NASH/MASH（代谢相关脂肪性肝炎，发病率上升）、肝硬化（80-90% HCC 在肝硬化基础上发生）是 HCC 的主要病因通路。需与 结直肠癌肝转移等继发性肝肿瘤鉴别——影像特征和 AFP/CEA 差异是关键。
现有治疗
- 治疗阶梯： 早期（BCLC A）以手术切除（R0，5 年生存 60-70%）、射频/微波消融（RFA/MWA，<3 cm 小结节）和肝移植（Milan 标准）为主；中期（BCLC B）以 TACE（动脉化疗栓塞）为标准，TARE（钇-90 放射栓塞）为替代；晚期（BCLC C）进入系统治疗——atezolizumab + bevacizumab 为一线首选，IO 禁忌者用 TKI。
| 患者或治疗阶段 | 主要靶点/机制 | 代表药物或方案 | 主要优势 | 主要局限 |
|---|---|---|---|---|
| 1L 一线首选 | PD-L1 + 抗 VEGF | atezolizumab + bevacizumab 2020 | mOS 19.2m（IMbrave150） | 用前需内镜评估出血风险；需静脉给药 |
| 1L 一线替代 | CTLA-4 + PD-L1 双 IO | durvalumab + tremelimumab STRIDE 2022 | mOS 16.4m（HIMALAYA）；单 tremelimumab 给药 | CTLA-4 免疫毒性较高 |
| 1L 一线（IO 禁忌） | 多靶点 TKI VEGFR/PDGFR/Raf | sorafenib 2007 | 首个系统治疗 mOS 10.7m（SHARP） | PFS 短；手足综合征等 AE |
| 1L 一线（IO 禁忌） | VEGFR1-3/FGFR1-4 TKI | lenvatinib 2018 | 非劣于 sorafenib mOS 13.6m（REFLECT） | 高血压、蛋白尿；体重 ≥60kg 剂量调整 |
| 2L 二线 | 多靶点 TKI | regorafenib 2017 | mOS 10.6m 需 sorafenib 耐受后（RESORCE） | 需 sorafenib 耐受 |
| 2L 二线 | 多靶点 TKI MET/VEGFR2/Axl | cabozantinib 2019 | mOS 10.2m（CELESTIAL） | 不限一线药物 |
| 2L 二线（AFP≥400） | 抗 VEGFR2 单抗 | ramucirumab 2019 | 首个 biomarker-selected 阳性试验 mOS 8.5m（REACH-2） | 仅限 AFP≥400 ng/mL |
| 1L 中国方案 | PD-1 + 抗血管 | camrelizumab + apatinib（恒瑞 双艾）2021 | 中国 CSCO I 级推荐 mOS ~20m+ | 中国数据为主 |
| 早期 | 手术/消融/移植 | 切除 R0 / RFA-MWA / Milan 移植 | 5 年生存 60-70% | 仅限早期 ~30% 患者 |
| 中期 | TACE 动脉化疗栓塞 | TACE / TARE 钇-90 | 中期标准 | 反复 TACE 肝功能损伤 |
一线 IO 联合确立新标准： IMbrave150（Finn 2020 NEJM）证实 atezolizumab + bevacizumab mOS 19.2 vs 13.4 月（sorafenib），HR 0.58，终结了 sorafenib 时代十年垄断。HIMALAYA（Abou-Alfa 2022 NEJM Evidence）提供 durvalumab + tremelimumab STRIDE 替代（mOS 16.4 月），durvalumab 单药非劣效于 sorafenib。但 LEAP-002（Llovet 2023 Lancet Oncol）pembrolizumab + lenvatinib 未达终点，提示 IO+TKI 一线组合并非必然成功。
IO 单药的教训： pembrolizumab KEYNOTE-224（Ph2 阳性）→ KEYNOTE-240/394（Ph3 阴性）2022 撤回加速批准；nivolumab CM-040（Ph1/2 阳性）→ CM-459（Ph3 阴性）2021-07 撤回——Ph2 IO 单药数据在 Ph3 未能复制。
研发前沿
相关靶点分析： HCC 的治疗靶点格局围绕血管新生、免疫检查点和肿瘤特异性抗原三大方向展开。VEGF/VEGFR 是最成熟靶点家族——小分子 TKI（sorafenib、lenvatinib、regorafenib、cabozantinib）和抗 VEGF 单抗（bevacizumab）覆盖一、二线；VEGFR2 单抗 ramucirumab 是首个 AFP 生物标志物选择的二线方案。PD-1/PD-L1 免疫检查点是当前一线标准核心（atezolizumab + bevacizumab），但单药 Ph3 连续失败（pembrolizumab KEYNOTE-240、nivolumab CM-459），提示需联合策略。CTLA-4 双 IO 组合（durvalumab + tremelimumab STRIDE）提供替代方案。c-MET 在 cabozantinib 中覆盖但特异性 c-MET 抑制剂仍有限。GPC3（glypican-3）是 HCC 高特异性抗原，CAR-T 和 ADC 管线活跃但距注册尚远。CLDN18.2 从胃癌拓展至 HCC 早期探索。FGF19-FGFR4 轴针对 FGF19 扩增亚型（~30%），精准治疗潜力大但人群较窄。
| 靶点 | 药物形式 | 主要代表产品 | 临床特征/优劣点 |
|---|---|---|---|
| VEGF/VEGFR | TKI / mAb | bevacizumab、sorafenib、lenvatinib | 成熟靶点，一/二线全覆盖；单药 mOS 10-14m，联合 IO 后达 19m+；毒性（高血压、出血）限制部分肝硬化患者 |
| PD-1/PD-L1 | mAb | atezolizumab、pembrolizumab、nivolumab、camrelizumab、tislelizumab | 一线联合抗血管为标准方案；单药 Ph3 屡败，须联合；NASH-HCC 疗效可能不如病毒性 |
| CTLA-4 | mAb | tremelimumab（STRIDE 方案） | 与 PD-L1 联合提供双 IO 替代方案（mOS 16.4m）；CTLA-4 相关免疫毒性较高 |
| VEGFR2 | mAb | ramucirumab | 唯一 AFP biomarker-selected 二线（AFP≥400）；适应症人群受限 |
| c-MET | TKI | cabozantinib（多靶点） | 二线标准选项之一；非 c-MET 特异，覆盖 MET/VEGFR2/Axl 多靶点 |
| GPC3 | CAR-T / ADC | GPC3 CAR-T（多个早期管线） | HCC 高特异性抗原，精准度高；均处 Ph1/2，安全性（CRS）和疗效待验证 |
| CLDN18.2 | ADC | CLDN18.2 ADC（跨瘤种拓展） | 从胃癌验证迁移；HCC 数据极早期，人群适用性未明 |
| FGF19-FGFR4 | 小分子 / ADC | FGFR4 抑制剂（如 fisogatinib，研发中） | FGF19 扩增亚型 ~30%，精准治疗潜力大；生物标志物筛查门槛高、人群较窄 |
| CD147 | mAb / ADC | CD147 ADC（早期） | HCC 高表达；靶点选择性和肝毒性是挑战 |
- 新辅助与辅助 IO： IMbrave050（atezo+bev 辅助）初步 RFS 阳性但 2024 ESMO 更新结果不支持辅助设置使用——投资叙事重大修正。EMERALD-1（atezo+bev + TACE 中期）2024 阳性，联合优于 TACE 单独；EMERALD-2 辅助进行中。ctDNA MRD 指导辅助决策是精准前沿方向，旨在将"所有高危患者统一辅助"转向"MRD 阳性才干预"。
- 新机制探索： GPC3 CAR-T（靶向 glypican-3，HCC 特异性抗原）在早期试验显示信号但距注册尚远；AFP-TC（T 细胞受体工程化 T 细胞）类似策略；CLDN18.2 ADC 从胃癌拓展至 HCC 早期；c-MET/FGF19 精准亚型针对小人群（FGF19 扩增 HCC 占 ~30%）。这些新机制目前均处于早期阶段。
- 中国管线密集： 恒瑞（camrelizumab + apatinib 已获批，拓展辅助/新辅助）、信达（sintilimab + bev biosimilar）、百济（tislelizumab RATIONALE-301 二线）、康方（AK105 penpulimab）、君实（toripalimab）、荣昌（RC48 ADC）和和黄（donafenib）均有布局。中国 IO 价格优势（NRDL 覆盖 camrelizumab/tislelizumab）加速了一线 IO 渗透。
患者漏斗
全球 ~87 万 HCC 新发 → 高危筛查（肝硬化/慢性 HBV/HCV 每 6 月超声±AFP，敏感度有限）→ 影像诊断（LI-RADS CT/MRI）→ BCLC 分期 → 早期可切除/消融/移植（~30%）→ 中期 TACE → 晚期系统治疗（1L atezo+bev mOS 19.2m）→ 2L regorafenib/cabozantinib/ramucirumab(AFP≥400) → 姑息支持
流失严重：中国基层筛查覆盖不足导致多数患者就诊即晚期（BCLC C/D）；即使进入晚期系统治疗，atezo+bev 用前需内镜评估（排除食管静脉曲张出血风险），限制了部分肝硬化严重患者的可及性；二线 TKI 需一线 sorafenib/lenvatinib 耐受，序贯路径狭窄。
疾病投资前瞻
- 未满足需求： 早期筛查敏感度不足（AFP+超声漏诊率高）；atezo+bev 进展后治疗选项有限（二线 mOS 仅 8-10 月）；门脉癌栓治疗窗口窄（出血风险限制 IO+抗血管使用）；NASH 相关 HCC 发病率上升但缺乏靶向药物且 IO 疗效可能不如病毒性；中国基层诊疗规范化差距大。
- 竞争格局： 一线 IO+抗血管（atezo+bev 主导，STRIDE 替代）格局已定；TKI 仿制药红海（sorafenib 已过专利）；中国国产 IO（camrelizumab/tislelizumab/sintilimab）凭借 NRDL 价格优势快速渗透，差异化窗口在于辅助/新辅助 IO、新机制（CAR-T/ADC/MRD）和 NASH-HCC 精准治疗。
- 投资催化： EMERALD-1/2（atezo+bev + TACE/辅助）最终读数；GPC3 CAR-T/CLDN18.2 ADC 早期数据读数；ctDNA MRD 辅助决策 Ph3；中国 IO 辅助/新辅助 Ph3（恒瑞/信达/百济）；NASH-HCC 精准治疗管线进展。
一句话综述：HCC 投资应聚焦辅助/新辅助 IO 突破（IMbrave050 更新阴性后需新方案）、门脉癌栓可及性提升（TARE+IO 等局部+系统联合）和新机制差异化（GPC3 CAR-T、CLDN18.2 ADC、MRD 指导），并以中国 HBV 主导人群的 IO 可及性（NRDL 渗透）作为体量锚点。