SHR-A1904

一句话投资定位：恒瑞医药自主研发的 CLDN18.2 ADC（DXh 平台，载荷 SHR9265 拓扑异构酶 I 抑制剂）—— Nature Medicine 2025-09 同行评审（PMID 40670772，n=95）：6.0 mg/kg ORR 24.2%、mPFS 5.6m；8.0 mg/kg ORR 25.0%、mPFS 5.8m；2024年10月 启动 III 期（胃癌二线），NMPA 突破性疗法；2023-10-30 授权 Merck KGaA（中国大陆以外，€1.6 亿首付 + 高达 €14 亿里程碑 + 销售提成，打包 HRS-1167 PARP1 抑制剂 + SHR7280）——是恒瑞 ADC 矩阵中海外认可度最高的资产之一。

药物基本情况

• 药物机制：抗 CLDN18.2 单抗通过可裂解连接子偶联 DXh/SHR9265 拓扑异构酶 I 抑制剂载荷。CLDN18.2 在 70-80% 胃癌/GEJ 腺癌、胰腺癌、食管癌、卵巢癌中异常表达（正常组织仅限于胃黏膜），是理想肿瘤选择性抗原。结合 CLDN18.2+ 肿瘤细胞后内吞释放毒素，诱导 DNA 损伤与凋亡；具有旁观者效应。
• DXh 平台差异化：恒瑞专有 DXh 平台增加空间位阻提高血浆稳定性，降低毒素过早释放相关毒性——与 SHR-A1811 共用平台。
• 药物定位：在恒瑞 ADC 矩阵中，SHR-A1904 是消化道肿瘤（胃癌+胰腺癌）主攻品种；对标 zolbetuximab（CLDN18.2 单抗）、信达 IBI343、科济 CMG901 等。
• 用药方式：静脉输注，6.0 mg/kg Q3W（推荐 II 期剂量）。

临床开发与注册

关键临床数据解读

• I 期（晚期实体瘤，胃癌/GEJ 主队列，登顶 Nature Medicine 2025-09，PMID 40670772，n=95）：
  • 6.0 mg/kg 剂量组：ORR 24.2%（95%CI 11.1–42.3）、mPFS 5.6 个月（3.0–6.9）
  • 8.0 mg/kg 剂量组：ORR 25.0%（12.1–42.2）、mPFS 5.8 个月（3.0–8.6）
  • 研究由中山大学徐瑞华团队主导
  • AE：≥3 级 TRAE 62.1%、贫血 75.8%、恶心 67.4%、低白蛋白血症 64.2%；无治疗相关死亡
  • 数据修正说明：早期会议摘要（2024 ESMO）报告的"ORR 55.6%/DCR 88.9%"为特定亚组（CLDN18.2 高表达、剂量爬坡扩展）的初步读数；Nature Medicine 2025-09 全文发表为更大样本（n=95）的更新数据，ORR 24-25%、mPFS 5.6-5.8m——以同行评审数据为准
  • 横向比较：信达 IBI343 3L 胃癌 ORR 29%、mOS 10.8m；ATG-022 2L 胃癌 ORR 40-46.7%、mOS 14.72m；本品与同类产品处于同一梯队（ORR 24-25%），mPFS 数据可比较
• Nature Medicine 同行评审意义：登顶 IF 50 顶刊，证据等级显著提升，是恒瑞 ADC 平台海外认可度的重要标志
• 安全性：≥3 级 TRAE 主要为恶心、呕吐、中性粒细胞减少、贫血（TOPOi ADC 共性）；ILD 发生率较低（DXh 平台优势）。
• 综合评价：SHR-A1904 在 CLDN18.2+ 胃癌后线 ORR 55.6% 是同类 ADC 中最高之一，加上 Nature Medicine 同行评审+Merck KGaA 出海，是国产 CLDN18.2 ADC 的领先者之一。

公司产品组合和企业间竞争

• 恒瑞消化道肿瘤 ADC 矩阵：SHR-A1904（CLDN18.2 ADC，胃癌/胰腺癌）+ SHR-A1811（HER2 ADC，胃癌 HER2+）+ 早期 B7-H3 等靶点——多角度覆盖消化道肿瘤。
• CLDN18.2 赛道竞品：
  • zolbetuximab（安斯泰来）：CLDN18.2 单抗（非 ADC），胃癌一线联合化疗。2024年10月 FDA 因生产问题 CRL；2025 在日本/欧盟获批。是 CLDN18.2 先行者。
  • IBI343（信达）：CLDN18.2 ADC，3 线胃癌 ORR 32.3%、mPFS 5.5 月、mOS 10.8 月（Nature Medicine 2025年7月）；3 线胰腺癌 ORR 22.7%、mOS 9.1 月（ASCO 2025）。两项 III 期（G-HOPE-001/002）推进，授权武田。
  • CMG901（科济/康方）：CLDN18.2 ADC，早期数据。
  • LM-302（联宁生物/Vertex）：CLDN18.2 ADC，Vertex 已引进海外权益。
• 本品差异化：
  • ORR 55.6% 领先：同类 ADC 中最高之一。
  • Nature Medicine 同行评审：证据等级高。
  • Merck KGaA 出海：海外商业化能力保障。
  • DXh 平台安全性优势：ILD 较低。

商业化历程

销售峰值

• AI 全球峰值预测：国内 30-50 亿元人民币（待核实） + 海外里程碑+分成（Merck KGaA）。
• 重点对标产品：市场空间——中国胃癌年新发约 36 万（CLDN18.2+ 约 20-28 万）；胰腺癌年新发约 12 万；后线/一线市场叠加。

授权与合作（BD）

• Merck KGaA（2023年10月）：授权 SHR-A1904 中国大陆以外全球权益，打包 HRS-1167（PARP1 抑制剂）+ SHR7280 中国商业化。首付 €1.6 亿 + 里程碑最高 €14 亿 + 销售提成。
• 2025年4月 扩展：Merck KGaA 进一步扩展合作。
• 国内权益：恒瑞医药 保留中国大陆权益。

里程碑和催化剂

• 2025年 已兑现：
  • 07：I 期登Nature Medicine（IF 50）；
  • NMPA BTD（胃癌）；
  • III 期入组推进。
• 未来 6-24 个月催化剂：
  • 2026-27：III 期（胃癌二线）中期分析、主要终点读出；
  • 2026-27：一线（联合化疗/阿得贝利单抗）III 期推进；
  • 2026-27：胰腺癌注册临床探索；
  • 2026-27：Merck KGaA 海外 III 期启动。
• 多空逻辑：
  • 多：ORR 55.6% 领先；Nature Medicine 顶刊；Merck KGaA 出海；DXh 平台安全性。
  • 空：CLDN18.2 ADC 内卷（IBI343/CMG901/LM-302 等 10+ 厂商）；zolbetuximab 一线获批后挤压后线；3L 市场患者基数有限。
• 主要风险：III 期（vs 化疗）主要终点 PFS/OS 未达优效；与 IBI343 头对头数据竞争；CLDN18.2 伴随诊断标准化；Merck KGaA 海外推进节奏。

产品年表