前列腺癌

前列腺癌是全球男性第二常见恶性肿瘤（GLOBOCAN 2022 年新发 ~149 万、死亡 ~39.7 万），按分期和激素敏感/抵抗状态分层——局限期（T1-2）/局部进展（T3-4）/mHSPC（激素敏感转移）/nmCRPC（非转移去势抵抗）/mCRPC（转移去势抵抗）——治疗格局因分期和生物标志物（HRR/BRCA、PSMA、AR-V7）截然不同；核心矛盾是 AR 通路耐药管理、PSMA 放射配体从 mCRPC 向 mHSPC 前移（Pluvicto 2026-07 FDA 扩 mHSPC）、PARP 抑制剂精准扩展、中国筛查体系不完善导致晚期比例偏高。

症状与转归

• 疾病症状： 局限期前列腺癌常无症状，多由 PSA 筛查或 DRE 异常发现。局部进展可出现排尿困难、尿频、尿急、血尿、尿潴留和肾功能受损。转移期最常见骨转移（脊柱、骨盆、肋骨），表现为骨痛、病理性骨折、脊髓压迫（急诊）；贫血、乏力和体重下降提示广泛转移。mCRPC 内脏转移（肝、肺）预后更差。AR-V7 剪接变异和神经内分泌转化预示 AR 通路耐药和预后恶化。
• 疾病转归： 未治疗的局限低危癌可观察十年以上（主动监测）；高危局限和局部进展在 5-10 年内进展为转移。mHSPC 中位 OS 在 ADT + ARPI + docetaxel 三联后达 42-60 月（高危高容积，/）。nmCRPC 中位转移时间安慰剂组 ~25 月，ARPI 后显著延长（SPARTAN MFS 40.5 mo vs 16.2 mo，；ARAMIS MFS 40.4 mo vs 18.4 mo）。mCRPC 中位 OS 在序贯 ARPI/化疗/PARP/Pluvicto 后达 20-36 月（按线和生物标志物），VISION 后 Pluvicto 组 OS 15.3 mo vs 11.3 mo。死亡以远处转移器官衰竭和骨转移并发症为主。

流行病学

• 全球： GLOBOCAN 2022（Bray 2024）估算 2022 年全球前列腺癌新发 1,487,984 例（占全部新发癌症 7.3%，男性第二常见），死亡 397,348 例；年龄标化发病率 34.3/10 万、死亡率 8.2/10 万。发病率在发达国家（PSA 筛查普及）远高于转型国家（漏诊），但转型国家发病率快速上升。
• 美国： ACS Cancer Facts & Figures 2024估算 2024 年美国男性新发前列腺癌 299,893 例（男性最常见恶性肿瘤，占新发癌症 ~29%），死亡 35,250 例。5 年相对生存率：局部+区域 ~100%、远处转移 ~34%。中位诊断年龄 ~66 岁。黑人男性发病率和死亡率约为白人 1.7 倍和 2.1 倍，是最大的种族差异风险因素。USPSTF 2017 将 PSA 筛查推荐改为 C（个体化决策），2018 年后早期诊断率回升但转移期比例也有增加趋势。
• 中国： 中国国家癌症中心 2022 数据（Han 2024）：中国男性前列腺癌新发 ~134,200 例、死亡 ~47,500 例。年龄标化发病率 9.3/10 万（远低于美国 ~110/10 万），但年增长率 ~4-5%（AAPC 4.1%，城市化、饮食西化、PSA 筛查推广）。中位诊断年龄 ~72 岁。城市 > 农村。中国晚期比例较高（筛查体系尚不完善，PSA 筛查覆盖率低），诊断时已转移的比例显著高于美国。

发病机制与临床评估

• 发病机制： 前列腺癌核心驱动是 雄激素受体（AR） 信号通路——雄激素（睾酮/DHT）结合 AR → AR 核转位 → 靶基因（KLK3/PSA、细胞周期基因）转录 → 细胞增殖，故 ADT（去势）和 ARPI（AR 通路抑制）贯穿全分期治疗。DNA 损伤修复缺陷是第二大驱动：BRCA2/ATM 等 HRR 基因改变（mCRPC ~20-25%）导致同源重组修复缺陷，为 PARP 抑制剂（olaparib）提供精准靶点。TMPRSS2-ERG 基因融合（~50% 局限期）使 ETS 转录因子受 AR 启动子驱动过表达。PI3K/Akt/PTEN 缺失（~40% mCRPC）激活 AKT 通路，是 capivasertib/ipatasertib 的靶点。关键信号通路：AR → KLK3(PSA)/细胞周期；BRCA → PARP 介导的 DNA 修复；PSMA（前列腺特异性膜抗原）→ 谷氨酸代谢（叶酸水解酶 1，FOLH1），既是 PET 显像靶点也是放射配体（Pluvicto）治疗靶点。mCRPC 耐药机制：AR-V7 剪接变异（缺失配体结合域，ARPI 无效）、AR 扩增/突变（LBD 突变致 ARPI 耐药）、神经内分泌转化（丧失 AR 依赖）、表观遗传改变。上述机制为诊断指标（PSA/MRI/PSMA PET/HRR 检测）和治疗靶点（AR/CYP17/PARP/PSMA/AKT）的建立提供了分子基础。

• 诊断： 前列腺穿刺活检（系统性 12 针 + MRI/US 融合靶向活检）+ Gleason 评分/ISUP Grade Group（1-5 级）为诊断基石。多参数 MRI（PI-RADS v2.1）用于可疑病灶定位和分期。PSA 水平 + PSA 密度 + PSA 倍增速率（PSADT）用于风险分层和疗效监测。PSMA PET-CT（68Ga-PSMA-11、18F-DCFPyL）比传统 CT/骨扫描更敏感，改变 ~20-30% 分期和治疗决策。睾酮水平确认去势状态。AR-V7 检测（CTC）预示 AR 通路耐药。BRCA1/2/HRR 基因检测（NGS 或伴随诊断）决定 PARP 抑制剂适用性。

• 分期分层（核心维度）： AJCC 第 8 版 TNM 分期：T1（不可触及）/T2（可触及局限）/T3（包膜外侵犯/精囊）/T4（固定侵犯邻近器官）；风险分层（NCCN 极低/低/中/高/极高危）决定局限期治疗。激素敏感/去势抵抗是晚期分层核心：HSPC（ADT 有效）→ CRPC（睾酮达去势水平但 PSA/影像进展）。转移状态（M0 vs M1）决定治疗选择：nmCRPC 需 ARPI 介入（SPARTAN/ARAMIS/SPARTAN，/），mCRPC 按 ARPI 和化疗暴露、HRR/PSMA 分层选择后线（详见 转移性去势抵抗性前列腺癌）。
• HRR/BRCA 分层： 同源重组修复（HRR）基因改变（BRCA1/2 最常见、ATM、CHEK2 等）在 mCRPC 中占 ~20-25%；BRCA1/2+ mCRPC 适用 PARP 抑制剂（olaparib PROfound）。PSMA 表达分层决定 Pluvicto 治疗适用性（PSMA PET 阳性）。
• 临床终点指标： 前列腺癌临床试验核心观察指标包括——PSA 下降 ≥50%（生化终点）：简便的早期疗效信号，但非独立生存替代指标；rPFS（影像学无进展生存）：mCRPC 和 mHSPC 试验主要终点（VISION、PSMAddition），基于 CT/骨扫描或 PSMA PET 评估；OS（总生存）：监管审批金标准（PREVAIL、ARASENS、LATITUDE）；骨扫描进展时间：骨转移为主的患者；骨骼相关事件（SRE）：病理性骨折、脊髓压迫、骨放疗、骨手术（radium-223 试验核心）；疼痛改善（BPI-SF）、PRO（患者报告结局）（FACT-P、BPI、EQ-5D）。上述终点为后续临床数据解读提供口径基础。

疾病簇和相关疾病

• 分期路由： 前列腺癌母页覆盖全周期总览（流行病学、诊断框架、分期分层、治疗格局总览和研发前沿），mCRPC 和 nmCRPC 的具体治疗算法、后线策略详述由子页承担：转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC ARPI 序贯、化疗、PARP、Pluvicto、sipuleucel-T）和 非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC ARPI 介入和转移预防）。
• 鉴别与共病： 骨转移是前列腺癌最常见转移部位（>85% mCRPC 患者骨受累），需与骨转移原发灶不明、多发性骨髓瘤和老年退行性骨病变鉴别；radium-223 和 Pluvicto 均针对骨转移。BRCA1/2 突变同时是前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌的遗传风险与治疗分层（PARPi 在多瘤种获批）。肾细胞癌、尿路上皮癌为泌尿系统邻接肿瘤。良性前列腺增生（BPH）与局限性前列腺癌需鉴别（PSA 升高原因、MRI 和活检区分）。

现有治疗

• 治疗路径： 前列腺癌治疗按分期和激素敏感/抵抗状态分层。局限期以治愈为目标：极低/低危可主动监测；中危及根治性前列腺切除（RP）或放疗（RT）；高危/极高危 ADT + RT ± ARPI 辅助。mHSPC以 ADT 为骨架联合强化：高危高容积首选 ADT + ARPI + docetaxel 三联（PEACE-1/ARASENS），低容积或高龄可选 ADT + ARPI 双联（LATITUDE/TITAN）或 ADT + docetaxel 双联（CHAARTED）。nmCRPC以 ARPI + ADT 延缓转移（SPARTAN/ARAMIS）。mCRPC按既往治疗、HRR、PSMA 选择序贯方案：ARPI 转换、docetaxel/cabazitaxel、olaparib（HRR+）、Pluvicto（PSMA+）、sipuleucel-T、pembrolizumab（MSI-H），详见 转移性去势抵抗性前列腺癌。

治疗格局： 前列腺癌治疗已进入"AR 通路全程管理 + PSMA 精准前移 + HRR 精准 PARP + 三联强化"四轴时代。mHSPC标准从 ADT+docetaxel（CHAARTED 2015）升级为 ADT+ARPI+docetaxel 三联（ARASENS/PEACE-1），低容积可选 ADT+ARPI 双联。nmCRPC三个 ARPI（apalutamide/darolutamide/enzalutamide）均获批，中位 MFS 从 ~18 月延长至 ~40 月。mCRPC按生物标志物精准选择：HRR+/BRCA+ → olaparib（PROfound），PSMA+ → Pluvicto（VISION post-ARPI post-taxane → 2025-03 扩 pre-taxane → 2026-07-31 扩 mHSPC），AR-V7+ → 化疗优先。Pluvicto 从 mCRPC 向 mHSPC 前移是 2026 年最大格局变化——FDA 2026-07-31 基于 PSMAddition（rPFS HR 0.72，更新 HR 0.67，OS 趋势 HR 0.80）批准 Pluvicto + ARPI 用于 PSMA+ mHSPC，适用人群近乎翻倍。详见子页 转移性去势抵抗性前列腺癌 和 非转移性去势抵抗性前列腺癌。

研发前沿

相关靶点分析： 前列腺癌治疗靶点围绕 AR 通路、DNA 修复、PSMA 和 PI3K/AKT 四条主线展开。AR（雄激素受体）是全分期核心靶点——AR 拮抗（enzalutamide/apalutamide/darolutamide）和 CYP17 抑制（abiraterone）构成 mHSPC/nmCRPC/mCRPC 骨架，耐药挑战（AR-V7、AR 扩增）推动新一代 AR 拮抗和 AR-ASO。CYP17（类固醇生成酶）是 abiraterone 的靶点，需合用泼尼松。PARP 抑制剂在 HRR+/BRCA+ mCRPC 后线获批（olaparib），一线联合和精准扩展（talazoparib、niraparib）是研发热点。PSMA 放射配体是最大创新浪潮——Pluvicto（177Lu-PSMA-617）从后线前移至 mHSPC，225Ac-PSMA（alpha 发射体）和 212Pb-PSMA 早期临床推进，形成 theranostics 闭环。AKT 通路（capivasertib、ipatasertib）针对 PTEN 缺失亚型。各靶点在药物形式（小分子 vs 放射配体 vs ASO）、生物标志物分层（HRR/PSMA/PTEN）、耐药机制（AR-V7 vs PARP 耐药）和可及性（核医学 vs 口服）上各有优劣。

• PSMA 放射配体大潮（最活跃方向）： Pluvicto（177Lu-PSMA-617）从 mCRPC post-ARPI post-taxane（VISION 2022-03 FDA）→ pre-taxane mCRPC（2025-03 FDA 扩）→ mHSPC（2026-07-31 FDA 扩，PSMAddition rPFS HR 0.72），适用人群持续扩大。后续 225Ac-PSMA（actinium-225 alpha 发射体，剂量优化中）和 212Pb-PSMA 在早期临床。68Ga-PSMA-11 / 18F-DCFPyL PET 从分期推广到治疗选择（theranostics 闭环——PSMA PET 显像选择患者 → Pluvicto 治疗 → PSMA PET 疗效评估）。核医学基础设施（药房、配送、辐射防护）是商业化瓶颈。
• PARP 抑制剂扩展： olaparib 从 PROfound 后线（mCRPC HRR+ post-ARPI，rPFS HR 0.34）→ 探索一线联合（olaparib + abiraterone Talapro-2、olaparib + ARPI）；talazoparib + enzalutamide 联合（TALAPRO-2）；niraparib + ARPI（GALAHAD）；rucaparib 2023 自愿撤回后格局收缩但 BRCA1/2 赛道仍活跃；talazoparib（ 有页面）在联合方案中推进。HRD 评分标准化和伴随诊断开发是关键。
• 新通路与免疫： capivasertib（AKT 抑制剂，2023-10 FDA 批 HR+ BC，PC 在研 CAPItello-281）；ipatasertib（PI3K PTEN- mCRPC IPATential150）；AR 反义寡核苷酸 arutlovsen（AR-ASO，针对 AR-V7 和 AR 全长）；PSMA CAR-T/双特异抗体（早期临床）；pembrolizumab MSI-H/dMMR 泛瘤种（~3-5% mCRPC）；sipuleucel-T（Provenge，首个治疗性肿瘤疫苗 2010 FDA 批）在特定人群仍有应用。

患者漏斗

• 典型路径： 男性人群（全球年新发 ~149 万、US ~30 万、CN ~13.4 万）→ 筛查或症状诊断（PSA + DRE ± MRI → 穿刺活检 Gleason/ISUP 分级）→ 风险分层（NCCN 极低/低/中/高/极高危 + TNM）→ 分期分流（局限 ~80% / 转移 ~20% 美国；中国晚期比例更高）→ 局限期治疗（主动监测/RP/RT ± ADT）或 mHSPC 治疗（ADT+ARPI+docetaxel 三联 / ADT+ARPI 双联）→ 去势抵抗转化（nmCRPC ARPI 介入 / mCRPC 序贯 ARPI-化疗-PARP-Pluvicto）→ 生物标志物分层（HRR/BRCA ~20-25%、PSMA PET、AR-V7）→ 中国可及性壁垒（PSA 筛查体系、PSMA PET 可及、新药延迟 1-3 年、NRDL、基因检测覆盖率）→ 长期随访和耐药管理。
• 主要流失： 前端流失来自 PSA 筛查覆盖率不足（中国基层，晚期比例高）、穿刺漏诊（系统性 12 针 ~20-30% 假阴性，需 MRI 靶向补充）、Gleason 评分一致性不足。中端流失来自 PSMA PET 可及性差异（美国 300+ 中心 vs 中国 <50）、HRR 基因检测覆盖率低（mCRPC NGS 检测率 <30%）、核医学基础设施限制（Pluvicto 需专用药房和辐射防护）。后端流失来自治疗费用（ARPI 年费 10-15 万人民币、Pluvicto 待 NMPA）、NRDL 覆盖差异（abiraterone/enzalutamide/darolutamide 已入，olaparib mCRPC 和 Pluvicto 等待）、新药延迟（Pluvicto 中国尚未 NMPA 批准）、三联化疗毒性管理。

疾病投资前瞻

• 未满足需求： 前列腺癌母页的核心未满足需求是mCRPC 耐药管理（AR-V7、AR LBD 突变、神经内分泌转化后无标准方案）、mHSPC 治疗前移可及性（Pluvicto 2026-07 批 mHSPC 但核医学基础设施限制推广、三联化疗毒性管理）、HRR/PSMA 检测覆盖不足（mCRPC NGS 检测率 <30%，PSMA PET 在中国 <50 中心）、中国晚期比例偏高（筛查体系不完善导致诊断延迟）、骨转移并发症管理（脊髓压迫急诊、病理性骨折）。
• 竞争格局： Zytiga（abiraterone，Janssen/J&J）和 Xtandi（enzalutamide，Astellas/Pfizer）是 mHSPC/mCRPC AR 通路基石，仿制药上市中；Erleada（apalutamide，J&J）和 Nubeqa（darolutamide，Bayer）在 nmCRPC/mHSPC 竞争（Nubeqa 血脑屏障穿透低、mHSPC 三联 ARASENS 阳性，势头强）；Pluvicto（Novartis）从 mCRPC 向 mHSPC 前移（2026-07-31 FDA 批），核医学产能扩张和竞争（Convergent Radiopharmaceuticals、RayzeBio 被 BMS 收购、Fusion Pharmaceuticals 被 AstraZeneca 收购，225Ac-PSMA 赛道升温）；olaparib（AstraZeneca/Merck，PARP HRR+ mCRPC）；中国国产管线（恒瑞、先声、复星 PSMA 仿制/创新、荣昌 RC48 ADC、丽珠 PSMA ADC）。
• 投资催化： 可跟踪指标——Pluvicto mHSPC 渗透率和产能扩张（2026-07 FDA 批后商业化推广、PSMA PET 筛查率、5 个美国制造基地投产）、ARPI mHSPC 市场份额切换（Nubeqa 三联势头 vs Erleada 双联）、三联化疗渗透率（年龄和 PS 限制、基层可及）、HRR 检测率提升和 PARP 一线联合读出（Talapro-2、olaparib+ARPI 一线 mCRPC Ph3）、225Ac-PSMA 早期临床读出（alpha 发射体剂量优化、竞争格局）、中国 NMPA Pluvicto 进展和 NRDL 谈判（abiraterone/enzalutamide/darolutamide 已入，Pluvicto 待批）、中国国产 PSMA 管线出海。

一句话综述：前列腺癌投资看AR 通路全程管理（ARPI 四药竞争 mHSPC/nmCRPC/mCRPC）+ PSMA 精准前移（Pluvicto 从 mCRPC 后线到 mHSPC 一线，2026-07 FDA 扩适应症近乎翻倍人群）+ HRR 精准 PARP（olaparib 后线 → 一线联合探索）+ 中国筛查可及和新药延迟（晚期比例高、Pluvicto 待 NMPA、基因检测覆盖率低）——Pluvicto mHSPC 扩展是 2026 年最大单一产品动力，核医学基础设施是商业化关键；ARPI 三联 mHSPC 重塑一线临床实践；225Ac-PSMA 和 PARP 联合是下一个催化。