转移性去势抵抗性前列腺癌

一句话：mCRPC 是前列腺癌在维持去势水平雄激素时仍发生 PSA、影像或临床进展且已有转移的阶段；治疗选择由既往 ARPI/税烷、HRR、PSMA PET、症状与内脏转移共同决定，PSMA TCE 的机会是补充而非替代所有既有路线。

症状与转归

• 骨转移可导致骨痛、病理性骨折、脊髓压迫和贫血；淋巴结、肝肺等内脏病灶及原发灶可引起疲乏、体重下降和泌尿症状。
• “去势抵抗”不等于完全雄激素非依赖，治疗期间通常继续 ADT；肿瘤可通过 AR 扩增/变体、配体合成、DNA 修复缺陷和谱系转化等路径进展。
• 预后取决于病灶部位、症状、PSA 动力学、既往治疗、分子亚型和对后续治疗反应，不用单一“三年生存”覆盖所有患者。

诊断与患者分层

诊断

NCI 将 CRPC 定义为体内睾酮已降至很低水平仍继续生长的前列腺癌；临床试验常以睾酮低于 50 ng/dL 并伴 PSA 连续升高、影像新发/进展或临床进展操作化。mCRPC 还要求存在远处转移。需区分单纯 PSA 上升、可测软组织病灶、骨病灶进展和神经内分泌/小细胞转化。

患者群划分

临床有效性指标

• OS 与 rPFS：后期注册价值核心；需说明影像标准、评估频率和后续治疗。
• 确认 ORR/DOR：仅适用于有 RECIST 可测病灶的子集，分母不可用全部入组替代。
• PSA50/90 与 PSA 持续：可快速显示生物活性和剂量关系，但不是 OS 的充分替代。
• 症状与骨事件：疼痛、镇痛药、首次症状性骨事件和生活质量对骨主导患者重要。
• 安全与可实施性：骨髓抑制、肾/唾液腺暴露、CRS/神经毒性、门诊给药、停药及既往治疗交互。

治疗范式

• 维持 ADT/AR 通路：即使进入 CRPC 通常继续去势治疗，并按既往用药选择 abiraterone、enzalutamide 等 ARPI；连续换同类可能存在交叉耐药。
• 化疗：docetaxel 及既往 docetaxel 后的 cabazitaxel 是重要路径，选择受症状、进展速度和体能影响。
• 分子选择治疗：特定 HRR 改变可使用相应 PARP 抑制剂单药或 ARPI 组合；必须按获批基因、线次和伴随诊断，不把 ATM 等与 BRCA 获益幅度视为相同。
• 放射药/核素：^177Lu-PSMA-617用于 PSMA 阳性、既往 ARPI 且适合延迟税烷或已接受税烷患者；radium-223 适用于特定症状性骨转移场景。
• 免疫/其他：sipuleucel-T 适用于特定无或轻症状人群；MSI-H/dMMR 等罕见亚群可按肿瘤泛适应症考虑免疫治疗。

治疗排序不是固定清单，应结合既往 mHSPC 强化方案、分子/PSMA、症状、病灶和患者偏好；本页不替代临床指南。

药物研发前沿

PSMA 已验证与下一代

FDA 于 2025-03 将 Pluvicto 扩展到既往 ARPI 后、适合延迟税烷的 PSMA 阳性 mCRPC，说明放射配体已前移。下一代 α 核素、组合和新供应链需改善深度、持续及正常组织/骨髓风险。

JANX007是肿瘤激活 PSMA×CD3 TRACTr，NCT05519449 正在税烷未用单药及 darolutamide 联合等队列扩展。截至 2025-10-15 共 109 人接受治疗；RECIST 可评估 27 人中确认或未确认 PR 8 人（30%），不同扩展队列中位 rPFS 7.9–8.9 个月。结果为无随机对照 Phase 1，未确认响应和不同队列不可合并推断优效。

JANX014同时屏蔽 PSMA 与 CD3 结合端，NCT07545811 于 2026-04 首例入组，预计 43 人；尚无人体安全、PSA 或影像数据。其意义是验证更深屏蔽是否扩大治疗窗，不是已证明比 JANX007 更优。

非 PSMA 路线

AR 降解/变体、DDR 精准组合、双抗/ADC 及神经内分泌转化靶点可覆盖 PSMA 低表达和不同耐药状态。每条路径都需回到具体分子亚群与既往治疗，不能把 mCRPC 全体患者作为同质市场。

denifanstat抑制FASN，与enzalutamide联合的学术发起Phase 1正在评价脂质合成与AR通路的潜在互补，公司预计2027H1才有结果。截至冻结没有可用于判断PSA、ORR、rPFS或安全窗的人体疗效数据；该IIT属于早期非PSMA探索，不能据MASH或痤疮结果推导抗肿瘤活性。

疾病投资前瞻

• 可跟踪漏斗：mHSPC 初始强化 → mCRPC → 既往 ARPI/税烷 → HRR/MSI/PSMA 分型 → 病灶与症状 → 对应药物/试验。漏斗末端才是单一资产可服务人群。
• PSMA TCE 关键问题：确认 ORR/DOR/rPFS、严重 CRS/神经毒性、正常组织相关毒性、既往 Pluvicto 后活性及门诊给药，而非只看 PSA 深降个案。
• 竞争门槛：Pluvicto 已有随机证据且前移，任何新 PSMA modality 要显示在可及性、供应、疗效、联合或既往治疗后中的明确增量。
• 证据边界：Phase 1 PSA 和单臂 rPFS 可支持继续开发，不能直接支持 OS、注册成功或市场份额结论。