聚ADP核糖聚合酶1
一句话投资定位：PARP1是BRCA/HRR缺陷合成致死的成熟酶靶点；下一代选择性产品的增量不在重新证明通路，而在保留PARP2后能否扩大化疗联合、降低骨髓毒性并克服既有耐药。
靶点生物学
PARP1是核内DNA损伤感应与ADP核糖转移酶，结合DNA断裂后以NAD+为底物生成PAR链，招募修复复合物并调节染色质。催化抑制和将PARP1“捕获”于DNA都可增加复制压力；BRCA1/2或其他HRR缺陷细胞难以修复由此产生的双链断裂，形成合成致死。
Open Targets将PARP1列为酶/转移酶、High-Quality Pocket与Druggable Family。奥拉帕利、尼拉帕利、他拉唑帕利等验证PARP通路，但许多已批准药同时作用PARP2/3，产品毒性不能全部归因于PARP1。
药理策略
| 路线 | 代表 | 价值假设 | 主要约束 |
|---|---|---|---|
| PARP1/2抑制 | olaparib等 | 已有多癌种批准与长期证据 | 贫血、血小板/中性粒细胞减少、耐药 |
| 选择性PARP1 | EIK1003、EIK1004 | 保留PARP2、扩大联合治疗窗 | 选择性需转化为临床安全增量 |
| 强PARP trapping | talazoparib等 | 提高DNA毒性 | 骨髓毒性与剂量限制 |
| DDR联合 | 铂类、紫杉醇、ATR/WEE1等 | 扩大HRR边界或克服耐药 | 重叠毒性、患者选择复杂 |
Eikon产品
EIK1003在单药和紫杉醇/阿比特龙联合Phase 1/2出现早期响应；EIK1004增加CNS渗透以覆盖脑转移/原发脑恶性肿瘤。EIK1003的早期血液学数据可能支持选择性假设，但不同试验、剂量和基线不能与一代药直接安全排名；EIK1004尚无确认颅内活性。
安全与耐药
监测骨髓抑制、胃肠道、疲劳、继发MDS/AML、心率和联合化疗毒性。耐药包括BRCA回复突变、复制叉保护恢复、药物外排和PARP1改变。投资判断应同时看生物标志物、捕获强度、PARP1:PARP2选择性、推荐剂量、剂量强度和随机PFS/OS。