APG-5918 / EEDi-5273

一句话投资定位：亚盛医药自主研发的口服选择性 EED（Embryonic Ectoderm Development）变构抑制剂（原研代号 EEDi-5273，J. Med. Chem. 2021 发表）——通过结合 EED（PRC2 复合体关键亚基）的 H3K27me3 识别口袋，变构 disrupt PRC2 复合体功能，解除对抑癌基因/造血调控基因的转录沉默；同时探索肿瘤（T 细胞淋巴瘤/AML/前列腺癌）与 CKD 贫血双方向，是全球临床进度领先的口服 EED 抑制剂，差异化于传统 EZH2 抑制剂（仅对 EZH2 突变有效）。

药物基本情况

• 药物机制：EED 是 PRC2（Polycomb Repressive Complex 2）复合体的关键亚基——通过其 WD40 结构域识别 H3K27me3 标记（组蛋白甲基化），招募并激活 EZH2（催化亚基）介导的基因沉默。APG-5918（EEDi-5273）高亲和力结合 EED 的 H3K27me3 识别口袋（IC₅₀ ≈ 1.2 nM），变构 disrupt PRC2 复合体功能，解除对抑癌基因（p16/p21/TP53 等）与造血调控基因的转录抑制。关键优势：在 p53 WT 与 p53 突变肿瘤中均有效（区别于 APG-115 等 MDM2 抑制剂仅对 p53 WT 有效），且不依赖 EZH2 突变状态（区别于 tazemetostat 等 EZH2 抑制剂）。
• 药物定位：
  • 肿瘤方向：覆盖 T 细胞淋巴瘤（EHA 2025 IC₅₀ 0.10-7.20 μM，优于 valemetostat）、AML、去势抵抗性前列腺癌（AACR 2025 联合恩扎卢胺）、BAP1 缺失间皮瘤、鼻咽癌等。
  • CKD 贫血方向：通过表观遗传机制诱导胎儿血红蛋白（HbF）表达、调节红细胞生成相关基因——区别于现有 HIF-PHI（罗沙司他等）的全新机制路径，可能解决 ESA/HIF-PHI 不耐受患者需求。
• 用药方式：口服（J. Med. Chem. 2021 验证口服生物利用度良好，动物模型完全肿瘤消退）。

临床开发与注册

关键临床数据解读

• 亚盛年报原文确认定位："APG-5918 为一种具有同类最佳（Best-in-class）潜力的强效、口服、选择性 EED 抑制剂"，"通过对 H3K27me3 的靶向抑制，APG-5918 在携带特定突变的血液肿瘤和实体瘤癌细胞系中发挥有效的抗增殖活性"。年报明确披露 APG-5918"表现出总体良好的 DMPK、TOX 及理化特性"——官方背书药代动力学/毒理学/理化性质三重验证。
• J. Med. Chem. 2021（Rej et al., PMC8862192）：EEDi-5273（APG-5918）被表征为"exceptionally potent and orally active"的 EED 变构抑制剂——在临床前肿瘤模型实现完全肿瘤消退（complete tumor regression），口服 PK 性质良好，奠定临床转化基础。
• ASH 2025（亚盛年报原文引用）：APG-5918 可以单一疗法克服免疫调节药物（IMiD）抗药性，以及在临床前 MM 模型中展现出与 IMiD 或脑钙素 E3 连接酶调节剂（CELMoD）联用时的协同抗肿瘤活性——为来那度胺/泊马度胺耐药 MM 提供联合方案路径。
• EHA 2025（Eric Liang et al., #4161067）：APG-5918 在 T 细胞淋巴瘤（TCL）模型展现 potent 抗肿瘤活性——IC₅₀ 0.10-7.20 μM，体外优于 valemetostat（EZH1/2 双抑制剂，已在日本获批）；与 tucidinostat（HDAC 抑制剂，西达本胺）联合展现协同活性。
• AACR 2024（亚盛年报引用）+ AACR 2025（Abstract #446）：APG-5918 在前列腺癌临床前模型展现强效单一抗肿瘤活性——2024 年数据进一步显示APG-5918 联合 MDM2 抑制剂 alrizomadlin（APG-115）在前列腺癌模型中协同抑制肿瘤生长；2025 年数据确认联合恩扎卢胺增强 AR 通路与细胞周期调节因子的下调。
• AACR 2026：计划公布 APG-5918 联合拓扑异构酶 I 抑制剂在 SCLC 临床前模型数据。
• 人体临床数据（亚盛年报最新进展）：
  • 肿瘤 I 期（NCT05415098）：在中国及美国推进，评估晚期实体瘤/血液恶性肿瘤患者的安全性、PK 及疗效；2022 年 11 月首例患者入组。
  • 贫血 I 期："在健康受试者中开展的第一部分单剂量递增（SAD）已完成，在贫血受试者中开展的第二部分多剂量递增（MAD）的研究正在进行"——贫血方向临床转化领先于肿瘤方向。
  • 2023 年 1 月：APG-5918 获 CDE 临床试验许可，开展针对贫血相关适应症的临床试验。
  • 完整疗效数据尚未在大型会议披露——预计 2026-2027 读出初步安全性/PK/疗效信号。

公司产品组合和企业间竞争

• 本公司布局：亚盛医药围绕 PRC2 表观遗传平台布局——APG-5918（EED）与 APG-115（MDM2-p53）形成"p53 通路 + PRC2 通路"的双表观/抑癌战略，覆盖 p53 WT 与 p53 突变两种背景肿瘤。
• 重点竞争企业：
  • Epizyme/Ipsen（tazemetostat/Tazverik）：EZH2 抑制剂，已上市（EZH2 突变上皮样肉瘤/FL），但仅对 EZH2 突变有效——APG-5918 覆盖更广（不依赖 EZH2 突变）。
  • 第一三共（valemetostat/Ezharmia）：EZH1/2 双抑制剂，日本获批（R/R T 细胞淋巴瘤）——APG-5918 EHA 2025 数据体外优于 valemetostat。
  • 诺和诺德：EEDi-5273 早期合作方（已退出/停顿），亚盛接手全球独家权益。
  • 其他 EED 抑制剂开发者：极少——EED 靶点尚处早期，APG-5918 为全球临床进度领先者。
• 竞争格局展望：EED 靶点尚未有上市品种，APG-5918 若在 I/II 期读出积极信号将确立先发优势；肿瘤 + CKD 贫血双方向探索是独特差异化（其他竞争者聚焦肿瘤单一方向）。

商业化历程

销售峰值：I 期阶段，峰值不可估算。若肿瘤方向在 T 细胞淋巴瘤/AML 差异化，参考 EZH2 抑制剂峰值 5-10 亿美元；CKD 贫血方向若验证 HbF 机制，参考 HIF-PHI 市场（罗沙司他峰值 10-20 亿美元），双方向叠加潜力显著（待核实）。

授权与合作（BD）

• 全球权益：亚盛医药拥有 APG-5918（EEDi-5273）全球独家开发与商业化权益。EEDi-5273 最初在 J. Med. Chem. 2021 发表（Rej et al.），亚盛接手后命名为 APG-5918。
• 学术合作：与密歇根大学（王少萌实验室网络）及 J. Med. Chem. 发文作者团队存在科学合作渊源。

里程碑和催化剂

• 近期催化（2026-2027）：
  • 肿瘤 I 期（NCT05415098）初步安全性/PK/疗效数据读出；
  • CKD 贫血 I 期（NCT05773586）健康受试者数据——验证 HbF 诱导机制的临床转化；
  • AACR 2026 公布 APG-5918 联合拓扑异构酶 I 抑制剂在 SCLC 数据。
• 中期催化（2027-2028）：
  • 肿瘤方向 II 期推荐剂量（RP2D）确定与适应症聚焦；
  • CKD 贫血方向 II 期设计启动（若 I 期阳性）；
  • 联合方案（与 tucidinostat/恩扎卢胺/化疗）概念验证。
• 多空逻辑：
  • 多：全球临床进度领先的 EED 抑制剂；不依赖 EZH2 突变（覆盖更广）；肿瘤+CKD 贫血双方向；J. Med. Chem. 顶刊背书；EHA 2025 体外优于 valemetostat。
  • 空：EED 靶点未验证（无上市品种）；I 期阶段风险高；CKD 贫血方向机制新颖但临床转化不确定；表观遗传药物的脱靶/长期安全性关注。
• 主要风险：EED 靶点临床验证不确定性；PRC2 抑制可能影响正常组织干细胞功能（长期安全性）；CKD 贫血方向与 HIF-PHI/ESA 竞争需差异化；I 期到 II/III 期转化失败率。

产品年表