OP-3136

一句话投资定位：OP-3136是Olema与Aurigene合作发现的口服KAT6A/KAT6B双抑制剂，2026年ASCO在19例可评估患者中出现3例PR并验证H3K23Ac下降；它为公司提供palazestrant之外的表观遗传增长期权，但当前仍是跨瘤种剂量爬坡，RDE、扩展队列和血液学治疗窗尚未冻结。

药物基本情况

• 药物机制：OP-3136抑制MYST家族KAT6A/KAT6B催化活性，降低组蛋白H3K23乙酰化，使与ER转录和细胞周期相关的染色质程序下调，诱导肿瘤细胞周期停滞/衰老。KAT6A IC50约9 nM、KAT6B约1 nM；对KAT7约108 nM，对KAT5/KAT8选择窗更大。
• 药物定位：单药探索ER+/HER2−晚期乳腺癌、mCRPC和NSCLC，并与fulvestrant或palazestrant联用。相对ER单靶药，它可从染色质层压制多条转录程序；相对prifetrastat/PF-07248144，差异化需靠可耐受剂量、PD深度和按瘤种持续缓解证明。
• 用药方式：Phase 1 Part 1A为2–45 mg口服每日一次剂量爬坡；Part 1B/1C分别与fulvestrant/palazestrant联用。推荐扩展剂量、长期疗程和最终组合尚未确定。

临床开发与注册

关键临床数据解读

截至2026年3月2日，Part 1A单药32例接受2–45 mg QD。公司报告未观察到DLT、未因治疗相关AE停药，也没有G4/5 TRAE。暴露近似剂量成比例，>6 mg达到或超过临床前有效暴露；肿瘤H3K23乙酰化下降支持on-target PD。

常见TRAE为味觉障碍81%（G1 56%、G2 25%）、贫血38%（G3 6%）和中性粒细胞减少34%（G3 28%）。没有高等级味觉障碍并不代表低负担，长期每日给药的食欲、体重和依从性仍需观察；G3中性粒细胞减少率决定其与内分泌药和其他骨髓抑制治疗联用的剂量空间。

19例疗效可评估患者中13例出现肿瘤缩小，3例PR（2例确认、1例未确认），最长持续治疗62周；截至披露时11例仍在治疗，包括9例晚期乳腺癌和2例mCRPC。分母小、瘤种混合、剂量跨度大，3/19只能作为信号而非稳定ORR，也不能从单个62周病例外推总体DOR。

同靶临床POC来自prifetrastat/PF-07248144：107例Phase 1中，与fulvestrant联用43例ORR 30.2%、mPFS 10.7个月；常见TRAE味觉障碍83.2%、中性粒细胞减少59.8%、贫血48.6%。这一参照验证KAT6A/B可药性，也设定OP-3136必须在血液学毒性、剂量强度或人群选择上至少一项更优的竞争门槛。

综合评价：OP-3136已跨过“仅临床前”阶段，但没有RDE、按瘤种扩展或随机数据。2026年信号提高资产存续价值，尚不足以支撑后期成功或精确峰值。

公司产品组合和企业间竞争

Olema用palazestrant直接阻断ERα，用OP-3136降低KAT6介导的ER及细胞周期转录，形成受体层+染色质层双重压制。临床前组合协同已披露，Phase 1将检验药效叠加能否超过长期毒性叠加。

KAT6临床竞争目前以双抑制剂为主。Pfizer的prifetrastat建立FIC人体POC，但味觉障碍和骨髓抑制清晰；其他资产多处临床前或早期阶段。OP-3136较晚进入临床，优势是可借鉴同类剂量/毒性并与自有CERAN组合，短板是先发差距和Aurigene经济负担。

乳腺癌之外，mCRPC和NSCLC可扩大患者池，但生物标志物尚未冻结。若肿瘤缩小仅集中于ER依赖或特定KAT6高表达肿瘤，泛实体瘤叙事会收窄为生物标志物选择市场。

竞争格局展望：下一阶段竞争从“是否有肿瘤缩小”转向“哪一剂量能长期维持H3K23Ac抑制、可管理中性粒细胞减少并产生按瘤种DOR”。OP-3136必须用扩展数据证明差异，而不是以跨试验早期比例替代头对头证据。

商业化历程

销售峰值

• 不给精确峰值。RDE、适应症、标志物、单药/联合定位和同靶竞争均未冻结。
• 模型应分乳腺癌、mCRPC和NSCLC，并对Phase 1小样本、Aurigene版税/里程碑和未来融资施加概率折扣。
• 近期估值更适合按临床阶段里程碑和成功概率，而非未经验证的全球销售峰值。

授权与合作（BD）

• 全球权益：2022年6月Olema与Aurigene Oncology签合作，Olema获得合作候选物全球独家开发和商业化权并主导OP-3136开发。
• 交易条款：已付$8M首付，后续触发$5M和$10M里程碑；截至2025年末剩余潜在临床开发/监管里程碑最高$45M、商业里程碑最高$370M，另有中个位数至低双位数销售版税。
• 知识产权：OP-3136及其他KAT6化合物相关专利族由Olema与Aurigene共同拥有；共同所有和许可合同决定执行自由度，不能把全球商业化权等同无上游义务。
• 专利诉讼：截至核查日未发现公司披露的OP-3136专利诉讼；未来仍有同靶化学空间和无效/设计规避风险。

里程碑和催化剂

• RDE/RP2D：完成45 mg附近及后续剂量评估，冻结单药和组合扩展剂量；重点是DLT窗口、中性粒细胞恢复、剂量中断和H3K23Ac抑制深度。
• 扩展数据：按乳腺癌/mCRPC/NSCLC分别披露分母、ORR、DOR、既往治疗和KAT6/ER生物标志物，避免混合瘤种比例失真。
• 组合验证：fulvestrant和palazestrant联合的PK、血液学毒性及初步疗效决定其能否嵌入ER后线或形成Olema自有组合。
• 主要风险：小样本回落、味觉障碍影响依从性、G3中性粒细胞减少压缩剂量、无可执行标志物、prifetrastat先发及Aurigene里程碑/版税摊薄。

产品年表