紧密连接蛋白18.2
一句话：胃癌/GEJ 癌的"第二个 HER2"——正常仅表达于胃黏膜上皮、肿瘤中高度暴露的紧密连接蛋白；安斯泰来 zolbetuximab（Vyloy） 2024-2025 日/欧/美/中相继获批（FY2025 销售 ¥631 亿日元，+415.6%），成为全球首个 CLDN18.2 成药；中国企业（信达、科济、康诺亚、恒瑞、中国生物制药、德琪、奥赛康）在 ADC/CAR-T/双抗全线领跑——2026-07-27 CMG901/AZD0901（康诺亚→阿斯利康）CLARITY-Gastric 01 Phase III OS 阳性，首个 CLDN18.2 ADC 在 2L+ 胃癌 OS 获益；IBI343（信达→武田）III 期 PFS 达标、NMPA 已受理 NDA（全球首个进监管审评的 CLDN18.2 ADC）；CT041 恺力美®（科济）2026-06-22 NMPA 获批，全球首个实体瘤 CAR-T。
靶点生物学基础与成药机制
生物学基础
- 分子功能与家族：CLDN18.2 属紧密连接蛋白（Claudin）家族，由 CLDN18 基因 variant 2 编码（variant 1 编码 CLDN18.1，特异表达于肺泡上皮）。Claudin 家族构成细胞间紧密连接的物理屏障，四次跨膜蛋白、N/C 端均在胞内，两个胞外环（ECL1/ECL2）暴露于细胞外。
- 亚细胞定位：细胞膜（紧密连接处）。正常生理下严格限制于胃黏膜上皮细胞——这是其作为肿瘤抗原"干净度"的核心。
- 信号通路：Claudin 主要作为结构蛋白参与紧密连接组装，与 ZO-1/2 等支架蛋白结合；本身非典型信号通路分子，但在肿瘤中通过细胞极性破坏导致其从紧密连接处重分布到细胞侧面和顶面，暴露给循环抗体。
疾病相关
- 肿瘤特异性暴露：在 胃癌（约 50–80%）、胰腺癌（50–70%）、食管癌、胆管癌、卵巢癌等恶性肿瘤中，CLDN18.2 异常暴露于细胞表面，成为抗体/ADC 可及的"隐藏暴露型"肿瘤抗原。
- 临床判读阈值：通常以 IHC ≥75% 肿瘤细胞中-强膜染色定义为 CLDN18.2 阳性，符合该阈值者约占晚期胃/GEJ 腺癌的 ~38%（即约 2/5 患者可获益）。中国晚期胃癌患者中约 35% 阳性（NMPA VYLOY 批准引用）。
- 病理意义：CLDN18.2 表达与 HER2 表达互斥倾向——两者构成胃癌靶向治疗的双轴。HER2+（约 15-20%）和 CLDN18.2+（约 38%）合计覆盖胃癌人群过半，形成分层精准治疗格局。
成药性
- 蛋白类型与定位：细胞膜跨膜蛋白，胞外环（ECL1/ECL2）可被抗体高亲和结合，理想的单抗/ADC/CAR-T靶点。
- 功能区域/表位：药物结合 CLDN18.2 胞外环（尤其 ECL1），差异表位决定亚型选择性（避免结合 CLDN18.1）。zolbetuximab 即靶向 ECL1 的构象表位。
- 可能的药物作用机制：① 单抗（ADCC/CDC 直接杀伤，如 zolbetuximab、ASKB589）；② ADC（抗体递送毒素，内吞后释放 MMAE/TOPOi 等杀伤，疗效窗更宽、对低表达也有效）；③ 双抗（CLDN18.2×CD3 T 细胞衔接器 / ×4-1BB 共刺激 / ×CD47 innate 免疫）；④ CAR-T（靶向 CLDN18.2 的嵌合抗原受体 T 细胞）。
On-target / 脱靶毒性
- On-target（胃黏膜损伤）：CLDN18.2 在正常胃黏膜生理性表达，治疗中可致胃黏膜炎症、恶心、呕吐——这是 zolbetuximab 最常见 AE（与化疗联用时 ≥3 级呕吐率 16-17%）。
- 脱靶（亚型交叉）：与 CLDN18.1（肺）的交叉反应可能引发肺毒性，因此候选药物需经工程改造严格区分亚型。
- ADC/CAR-T 特异：ADC 有血液学毒性（中性粒细胞减少等）、间质性肺病（ILD，TOPOi 载荷需关注）；CAR-T 有 CRS/ICANS 风险，但 CT041 在实体瘤中无 ≥3 级 CRS/ICANS。
药物形式（Modality）比较
| 形式 | 代表 | 潜在优势 | 可能缺点 |
|---|---|---|---|
| 抗 CLDN18.2 单抗 | zolbetuximab（Vyloy）（安斯泰来，已上市）、ASKB589（奥赛康，III 期）、osemitamab/TST001（创胜，III 期） | 率先成药、机制清晰、联合化疗一线标准 | 仅对中-高表达有效、呕吐 AE 显著、需依赖 ADCC/CDC |
| CLDN18.2 ADC | IBI343（信达→武田）、CMG901/AZD0901（康诺亚→阿斯利康）、LM-302（中国生物制药）、SHR-A1904（恒瑞→Merck KGaA）、ATG-022（德琪）、SYSA1801（石药）、SKB315（科伦博泰）、BA1301（博安） | 治疗窗宽、对低表达亦有效、ORR 高（24%-55%） | 血液学/ILD 毒性、内吞效率依赖、赛道极度拥挤 |
| CLDN18.2×CD3 双抗（TCE） | IBI389（信达，NCT05164458）、HBM7022/AZD5863（和铂→AZ）、QLS31905（齐鲁，III 期）、ASP2138（安斯泰来/Xencor） | T 细胞衔接器、对低表达有效、无需 HLA 限制 | CRS 风险、半衰期管理复杂、低 CD3 亲和力设计门槛 |
| CLDN18.2×4-1BB 双抗 | givastomig（TJ-CD4B/ABL111）（NovaBridge/ABL Bio） | 共刺激激活、T 细胞定向、条件性激活规避肝毒性 | 早期阶段、4-1BB 历史教训（urelumab 肝毒性） |
| CLDN18.2×CD47 双抗 | AK132（康方） | 双抗原通路：CLDN18.2 靶向递送 + CD47 免疫检查点解除、降低系统性 CD47 毒性 | 早期阶段、CD47 on-target/off-tumor 风险 |
| CLDN18.2 CAR-T | satri-cel/CT041 恺力美®（科济，已上市）、CT048（科济 CycloCAR®）、ALLO-182（Allogene，临床前） | 突破实体瘤 CAR-T 禁区、单次输注持久缓解 | 制造复杂、CRS/实体瘤归巢、持久性、定价高 |
未来趋势：CLDN18.2 已从"首代单抗（zolbetuximab 一枝独秀）"快速演化为多 modality 并进的格局——单抗奠定一线标准，ADC（CMG901/AZD0901 Phase III OS 阳性、IBI343 全球首个进 NDA）力图向前线/低表达/耐药拓展，CAR-T（CT041 全球首个实体瘤 CAR-T 获批）打开实体瘤细胞治疗新赛道，双抗（CD3/4-1BB/CD47）瞄准低表达与免疫联合。关键判断：① ADC 同靶点 8+ 家内卷、价格战不可避免，但前 2-3 名玩家（CMG901 / IBI343 / 待定）将共享主要市场红利；② CAR-T 商业化天花板受限于定价/产能/持久性（CT041 99 万元/人份）；③ 双抗（CD3 TCE）是对低表达人群最有潜力的路线。
靶点药物竞争格局
单抗（一线奠基——zolbetuximab 已上市、ASKB589/TST001 追兵）
| 药品名称 | 企业 | 药物形式 | 注册阶段 | 适应症 | 差异化 | 销售额（2025） |
|---|---|---|---|---|---|---|
| zolbetuximab（Vyloy） | 安斯泰来 | 嵌合 IgG1 单抗 | 已上市（日 2024-03 / 欧 2024-09 / 美 2024-10-18 / 中 2025-06 / 加 2025-01 / 新 2025） | CLDN18.2+/HER2− 晚期胃/GEJ 腺癌一线（联合化疗） | 全球首个 CLDN18.2 成药、SPOTLIGHT/GLOW 双 III 期 OS/PFS 阳性 | ¥631 亿日元（FY2025 截至 2026-03，+415.6%） |
| ASKB589 | 奥赛康/AskGene | 去岩藻糖 IgG1 单抗（ADCC/CDC 增强） | III 期入组完成（NCT06206733，n=780） | CLDN18.2+ 胃/GEJ 一线（+CAPOX+PD-1） | 全球首个进 III 期的"CLDN18.2+化疗+PD-1"三联；IIB 期 mPFS 12.45m、mOS 21.36m | — |
| osemitamab/TST001 | 创胜集团 | 人源化 IgG1 单抗（IMTB 平台） | 全球 III 期 | 一线胃/GEJ 腺癌（+化疗±IO） | 二代单抗、Fc 优化、2025 ASCO mPFS 16.6m / ORR 68%（高表达 86.7%） | — |
CLDN18.2 ADC（最热赛道——IBI343 首进 NDA、8+ 家同时押注）
| 药品名称 | 企业 | 药物形式 | 注册阶段 | 适应症 | 差异化 |
|---|---|---|---|---|---|
| IBI343（arcotatug tavatecan，TAK-921） | 信达 / 武田（海外） | CLDN18.2 ADC（TOPOi 载荷） | 国际 III 期 PFS 达标，NMPA 已受理 NDA（G-HOPE-001 NCT06238843） | 胃癌（3L）+ 胰腺癌（G-HOPE-002 NCT07066098） | 全球首个进监管审评的 CLDN18.2 ADC；Nature Medicine 2025 胃癌 ORR 29%、mOS 10.8m；胰腺癌 mOS 9.1m；武田 BD 总额 ~$11.4 亿 |
| CMG901/AZD0901（sonesitatug vedotin） | 康诺亚→阿斯利康 | CLDN18.2 ADC（MMAE） | CLARITY-Gastric 01 Phase III OS 阳性（2026-07-27）——首个 CLDN18.2 ADC 2L+ 胃癌 OS 获益；NDA 准备中 | 胃癌（2L+，≥25% 阈值覆盖 ~60%）、胰腺癌 | AZ 2023-02 BD 首付 $6300 万 + 总额 ~$11 亿；2026-03 收 $4500 万里程碑；全球首个 CLDN18.2 ADC 2L+ OS 阳性；PI 徐瑞华；19 国 175 中心；峰值上调至 $30-50 亿 |
| LM-302（tecotabart vedotin，TPX-4589） | 中国生物制药（2025-07 ¥$9.51 亿收购礼新） | CLDN18.2 ADC | III 期入组完成（NCT06351020，2L 胃癌） | 胃/GEJ/胰腺癌/胆道癌 | 全球首个完成 III 期注册入组的 CLDN18.2 ADC；BMS 2024-10 退货、SBP 全资收购 |
| SHR-A1904 | 恒瑞→Merck KGaA | CLDN18.2 ADC（DXh 平台，TOPOi SHR9265） | III 期（胃癌二线） | 胃癌/胰腺癌 | Nature Medicine 2025（PMID 40670772）：6.0 mg/kg ORR 24.2%、mPFS 5.6m；8.0 mg/kg ORR 25.0%、mPFS 5.8m；Merck KGaA 2023-10 €1.6 亿首付 + €14 亿里程碑 |
| ATG-022 | 德琪 | CLDN18.2 ADC | II 期→CDE 批准 III 期 CLINCH-3（2026 H2 启动） | CLDN18.2+ 胃癌（≥2 线） | CLINCH II 期 ORR 40-46.7%、mOS 14.72m（2.4 mg/kg）；2025-08 NMPA BTD；MSD 全球临床合作 |
| SYSA1801/EO-3021（CPO102） | 石药（Megalith Biopharma） | CLDN18.2 ADC（MMAE） | III 期（中国 2025-03 启动） | 胃癌 | 海外 Elevation Oncology 2024 终止开发（ORR 22.2% 不达预期）；中国继续；2.2 mg/kg RP2D ORR 48%、mOS 11.8m |
| SKB315 | 科伦博泰（OptiDC 平台） | CLDN18.2 ADC | 1b 期（默沙东 2023-10 退回权益） | 胃癌/胰腺癌 | 2025 ESMO：ORR 37.5%、mPFS 8.2m、mOS 12.4m；2025-06 NMPA 批准 +tagolizumab 联合 IND |
| BA1301 | 博安生物（绿叶制药子公司） | CLDN18.2 ADC（C-Lock 定点偶联，Duostatin-5） | I 期（NCT06927349） | 胃癌/胰腺癌/胆道 | ESMO 2025：2.0 mg/kg ORR 30.8%、mPFS 6.1m；≥3 级 AE 仅 1.7-5.1%、payload 泄漏率 0.002%；FDA 孤儿药（胃癌/胰腺癌） |
| RC118 | 荣昌生物 | CLDN18.2 ADC | I/II 期 | 胃癌 | 国产追兵 |
| BAT-8006 | 百奥泰 | CLDN18.2 ADC | I 期 | 实体瘤 | 国产追兵 |
| DS-6001 / R-DXd | 第一三共 | CLDN18.2 ADC（DXd 平台） | I 期 | 实体瘤 | 第一三共自研 DXd 平台延展 |
CLDN18.2 双抗 / TCE（CD3 / 4-1BB / CD47 多方向）
| 药品名称 | 企业 | 药物形式 | 注册阶段 | 适应症 | 差异化 |
|---|---|---|---|---|---|
| QLS31905 | 齐鲁制药 | CLDN18.2×CD3 TCE | III 期（联合化疗一线） | CLDN18.2+ 胰腺癌 | 中国进展最快的 CLDN18.2 TCE；2025 ASCO 数据 |
| IBI389 | 信达 | CLDN18.2×CD3 TCE | I 期（NCT05164458） | 胃/胰腺癌（含低中表达） | 首个披露临床数据的 CLDN18.2/CD3 双抗（ASCO 2024 口头报告） |
| HBM7022/AZD5863 | 和铂→AZ | CLDN18.2×CD3 TCE（2+1 结构） | I/II 期（NCT06005493 招募中） | 胃癌/胰腺癌/食管 | 2022-04 BD $25M 首付 + 总额 $3.5 亿；2+1 结构降 CRS |
| ASP2138 | 安斯泰来/Xencor | CLDN18.2×CD3 TCE（2+1） | Phase 1/1b（2138-CL-0101） | CLDN18.2+ 胃/GEJ/胰腺癌 | 2025 安全性数据公布；VYLOY 之后 Franchise 延展 |
| givastomig（TJ-CD4B/ABL111） | NovaBridge / ABL Bio | CLDN18.2×4-1BB（条件性激活） | II 期（2026Q4 启动 III 期） | 一线 HER2-/CLDN18.2+ 胃癌 | Phase 1b ORR 77%（8 mg/kg 联合 Nivo+mFOLFOX6）/mPFS 16.9m；FDA Fast Track + 加速批准路径 |
| AK132 | 康方（Tetrabody 平台） | CLDN18.2×CD47 双抗（1+1） | I 期（NCT06166472，2024-01 首例给药） | 胃癌/胰腺癌/胆管癌 | 降低 CD47 亲和力以减贫血；SITC 2024 机制数据 |
| GB264 | 嘉和生物 | CLDN18.2×CD3 TCE | 临床前（已非核心管线） | 胃肠道癌 | AACR 2021 临床前；2024-25 管线表已不列为核心 |
CLDN18.2 CAR-T（实体瘤禁区突破）
| 药品名称 | 企业 | 药物形式 | 注册阶段 | 适应症 | 差异化 | 销售额（2025） |
|---|---|---|---|---|---|---|
| satri-cel/CT041 恺力美® | 科济 | CLDN18.2 CAR-T（4-1BB/CD3ζ，FNC 预处理） | 已上市（中 2026-06-22） | CLDN18.2+/HER2−、≥2 线失败的晚期胃/GEJ 腺癌 | 全球首个实体瘤 CAR-T 获批；The Lancet 2025（PMID 40460847）：mPFS 3.25 vs 1.77m（HR 0.366）、ORR 22% vs 4%；FDA RMAT+FTD+ODD；定价 99 万元/人份 | 商业化首年（2026 H2 启动） |
| CT048（KJ-C1807） | 科济 | CLDN18.2 CAR-T（CycloCAR®：共表达 IL-7+CCL21） | IIT | 胃癌/胰腺癌 | 下一代增强平台；CycloCAR® IIT 平台数据 ORR 87.5% | — |
| AB011 | 科济 | CLDN18.2 CAR-T（早期探索） | I 期 | 胃癌 | 科济早期探索管线 | — |
| ALLO-182 | Allogene | 同种异体 CLDN18.2 CAR-T（AlloCAR T™） | 临床前（非优先项目） | 胃癌/胰腺癌/食管 | SITC 2023 临床前展示；Allogene 战略重心已转向 ALLO-316（CD70 CAR-T）；寻求合作选项 | — |
| CT041 自体同种异体版本（BCMA） | 科济 / 多家 | 多家异体探索 | 临床前 | 实体瘤 | 持久性挑战 | — |
异体 CAR-T 警示：zolbetuximab（单抗）/ ADC（IBI343）/ 自体 CAR-T（CT041）对 CLDN18.2 靶点的验证不能直接外推到异体 CAR-T（如 ALLO-182）——实体瘤浸润、异体持久性、正常胃黏膜 on-target 毒性（CLDN18.2 在正常胃黏膜生理性低表达）和表达阈值均需产品级验证。异体 CAR-T 在 CLDN18.2 等实体瘤靶点面临三大挑战：① 持久性受限（vs 自体）；② on-target/off-tumor 毒性；③ 异体免疫排斥。
研发失败史/教训： - [[drug:zolbetuximab|zolbetuximab] 胰腺癌失败（2025-10）：Astellas 宣布 Phase 2 GLEAM 试验（NCT03816163，n=393 转移性胰腺腺癌）未达 OS 主要终点（mOS 13.7m 实验组），2025-12 Astellas 终止 zolbetuximab 胰腺癌开发——CLDN18.2 单抗在胰腺癌单药+化疗的可行性被证伪，胰腺癌需依赖 ADC 路径（IBI343、CMG901）。 - zolbetuximab 2024-01 FDA CRL：因第三方制造工厂缺陷被发完整回复函（非疗效/安全问题），2024-10-18 重新提交后获批——"CMC 是单抗商业化的隐形战场"，给国产 ADC/CAR-T 企业 CMC 提前布局敲响警钟。 - [[drug:skb315|SKB315] 退货（2023-10）：默沙东在行权 sac-TMT/SKB571（双抗 ADC）同时退回 SKB315 全球权益——CLDN18.2 ADC 海外 BD 退货潮（LM-302 也遭 BMS 2024-10 退货）。 - [[drug:sysa1801|SYSA1801/EO-3021] 海外终止（2024）：Elevation Oncology 在更广泛 CLDN18.2+ 人群中 ORR 仅 22.2%，宣布终止 EO-3021 开发、裁员 70%；CSPC 在中国 2025-03 重启 III 期。 - CLDN18.2 单抗单药活性有限，必须联合化疗才显效——这给后发 ADC/双抗留出"突破单抗天花板"的空间。 - 亚型选择性是 ADC 设计的第一性原理：CLDN18.2 与 CLDN18.1（肺泡）仅差几个氨基酸，早期多个 CLDN18.2 ADC 因脱靶/亚型交叉毒性终止。
竞争逻辑及展望：临床已形成清晰代次——一代奠基（zolbetuximab 单抗定义一线标准，2024-25 全球获批，FY2025 ¥631 亿）→ 二代进化（ASKB589/TST001 Fc 优化+三联 PD-1、ADC 突破低表达）→ 三维创新（CAR-T 攻克实体瘤、双抗切入免疫联合）。未来卡位的关键是： 1. ADC 能否在前线/低表达人群中击败单抗——IBI343 已率先冲线（NDA 受理），CMG901、LM-302、SHR-A1904 紧随。 2. CAR-T 能否克服实体瘤微环境与持久性实现商业化——CT041 全球首个实体瘤 CAR-T 已验证可行性，但 99 万元/人份 + 3L 人群 + 制造复杂决定商业天花板有限（峰值预期 30-50 亿元）。 3. CLDN18.2 双抗（CD3/CD47/4-1BB）瞄准低表达与免疫联合——givastomig（×4-1BB）已显 ORR 77% 信号、QLS31905（×CD3）中国 III 期推进。 4. 胰腺癌成关键潜力市场：单抗（zolbetuximab）失败，ADC（IBI343 mOS 9.1m、CMG901）与 CAR-T（CT041 辅助 PoC）有差异化机会。
关键判断： - CLDN18.2 是胃癌继 HER2 后最大突破，但单抗已奠基意味着 ADC 必须证明"低表达 / 耐药 / 后线"差异化才有溢价空间。2026-07-27 CMG901/AZD0901 CLARITY-Gastric 01 Phase III OS 阳性（首个 CLDN18.2 ADC 2L+ 胃癌 OS 获益）+ IBI343 III 期 PFS 达标 + NMPA NDA 受理——双 ADC 第一梯队领跑；国内 8+ 家 ADC 同时押注仍意味价格战不可避免，但前 2-3 名玩家将共享主要市场红利。 - [[company:carsgen|科济] CT041 全球首个实体瘤 CAR-T 获批（2026-06-22）是 2026 年标志性事件，验证了实体瘤 CAR-T 可行性，但99 万元/人份的定价 + 异体改造/生产复杂 + 持久性挑战决定了 CAR-T 在实体瘤的商业天花板远不如血液瘤——是高价值但小池子。 - CLDN18.2×CD47 双抗（康方）是少数有"机制互补"逻辑的双抗（CLDN18.2 靶向递送 + CD47 免疫解除），是值得关注的方向。 - 真正的 beta 在握有差异化管线 + 跨国合作落地的企业——康诺亚→AZ CMG901（2026-07-27 III 期 OS 阳性——首个验证 ADC 路径）、信达→武田 IBI343（III 期 PFS 达标+NDA 受理）、石药→Elevation（海外终止，中国继续）、恒瑞→Merck KGaA SHR-A1904（€1.6 亿首付）——单纯做"我也是"国产追兵的 ADC/双抗投资价值有限。
核心适应症及拓展
- 已验证适应症：① CLDN18.2+/HER2− 晚期 胃/GEJ 腺癌一线（zolbetuximab + 化疗，SPOTLIGHT/GLOW 双 III 期 OS/PFS 双阳性）；② 3L 胃/GEJ 腺癌（CT041 NMPA 获批）；③ 2L+ CLDN18.2+/HER2− 胃/GEJ 腺癌（CMG901/AZD0901 CLARITY-Gastric 01 Phase III OS 阳性，2026-07-27）——首个 CLDN18.2 ADC 在 2L+ 验证 OS 获益；④ 3L 胃癌（IBI343 G-HOPE-001 III 期 PFS 达标、NMPA NDA 受理）。
- 潜力适应症：
市场规模排序（全球，量级，待核实）：
- 胃/GEJ 腺癌（核心市场）：CLDN18.2+ 占 ~38%，全球年新诊胃癌约 100 万——一线人群即数十万级、潜在销售数十亿美元级。Astellas VYLOY 指引峰值 ¥1,000-2,000 亿日元。
- 胰腺癌（高表达第二池）：CLDN18.2+ ~50-70%，但胰腺癌预后差、单抗已失败、ADC 在后线可期（IBI343 mOS 9.1m），整体第二。
- 其他实体瘤（食管/胆管/卵巢）：仍处早期探索，长期潜力可观。
排序理由：胃癌以 CLDN18.2 阳性率高 + zolbetuximab 已上市奠定人群基础 + IHC 诊断标准化，领跑；胰腺癌表达虽高但单抗失败、ADC 后线数据初步，整体第二；其他瘤种仍在 I/II 期。
一句话投资观点：CLDN18.2 是胃癌靶向继 HER2 后十年来最大突破，单抗（zolbetuximab）已开闸（FY2025 ¥631 亿日元）、ADC（信达 IBI343）III 期达标、NDA 受理接棒、CAR-T（科济 CT041）2026-06 全球首个实体瘤获批、双抗（givastomig ORR 77%、QLS31905）瞄准低表达与免疫联合——中国企业在 ADC/CAR-T/双抗全线全球领跑（IBI343 武田 License-out 总额 $11.4 亿、CT041 全球首个实体瘤 CAR-T NDA、CMG901 AZ License-out、SHR-A1904 Merck KGaA License-out）。