肿瘤坏死因子受体超家族成员9
一句话：4-1BB 具有明确的 T/NK 细胞共刺激生物学，但第一代 urelumab 受肝毒性限制、utomilumab 单药活性不足；当前临床价值取决于 PD-L1 或肿瘤抗原锚定的条件性激动能否在维持疗效的同时扩大肿瘤/肝脏暴露窗口。
靶点生物学基础与成药机制
生物学基础
4-1BB 属 TNF 受体超家族，是活化 CD8+/CD4+ T 细胞、NK 细胞及部分调节性 T 细胞上的诱导性共刺激受体。天然配体 4-1BBL 促进受体聚簇，胞内经 TRAF1/2 等适配蛋白激活 NF-κB、MAPK 和 PI3K/AKT 通路，增强细胞增殖、细胞毒性、线粒体代谢与记忆形成。
- 与检查点抑制的互补性：PD-1 阻断解除抑制信号，4-1BB 激动增强 T 细胞扩增、存活和记忆形成，理论上适合已有肿瘤浸润 T 细胞但缓解不持久的人群。
- 临床定位：4-1BB 更可能作为 PD-1/PD-L1 治疗的增效机制，而非广谱单药替代；增量价值需由随机对照 PFS/OS 及安全性确认。
- 药效标志物：肿瘤内受体聚簇、活化 CD8 T 细胞扩增、外周细胞因子与肝酶变化应同步监测，以建立肿瘤药效与系统毒性的暴露关系。
4-1BB 表达会随抗原刺激和治疗动态变化，单次 IHC 阴性不能直接排除获益。患者筛选需结合锚定抗原表达、肿瘤浸润淋巴细胞数量及既往免疫治疗反应，而不宜依赖单一受体阈值。
疾病相关
4-1BB 在多种实体瘤的肿瘤浸润淋巴细胞中诱导表达，潜在覆盖 非小细胞肺癌、胃癌、结直肠癌、肝癌和神经内分泌肿瘤。表达具有动态性，单次组织检测未必能准确反映受体可用性，使患者筛选难度高于稳定肿瘤抗原。
自身免疫疾病中，4-1BB 对效应 T 细胞与调节性 T 细胞具有情境依赖作用，提示该通路并非越强越好。肿瘤药物若产生系统性暴露，正常免疫细胞和肝内免疫细胞被激活会迅速压缩治疗窗，这也是第一代产品失败的根本原因。
成药性
4-1BB 胞外结构可被抗体识别，但有效激动依赖受体聚簇；抗体表位、价态、FcγR 交联和组织分布共同决定信号强度。Urelumab 的强激动与肝毒性、utomilumab 的较低毒性与有限活性表明，核心成药问题是肿瘤局部聚簇选择性而非结合能力。
第二代设计把 PD-L1、B7-H3、B7-H4、LY6G6D 等肿瘤或微环境抗原作为锚点，只有双抗另一臂结合后才高效聚簇 4-1BB。该策略把安全性问题转化为抗原选择问题：锚点覆盖率、肿瘤异质性和正常组织表达将直接决定有效患者池。
Fc 静默化、降低 4-1BB 亲和力和调整双抗价态可进一步减少外周激动，但也可能牺牲有效暴露。候选分子的核心评价指标是在临床可达剂量下取得更高的肿瘤药效/肝脏毒性比，体外激动强度仅作为早期筛选参数。
On-target / 脱靶毒性
系统性 4-1BB 激动的标志性风险是转氨酶升高和免疫介导肝损伤。2026 年公布的 INBRX-105 一期研究仍出现明显肝脏不良事件且总 ORR 仅 8.8%，说明“PD-L1 条件激活”概念本身不能自动保证治疗窗，亲和力、价态和残余无条件激动同样关键。
其他风险包括细胞因子释放、发热、疲劳和免疫炎症。投资评估应优先看剂量爬坡中的肝酶曲线、暴露—效应关系和停药率，再看小样本 ORR；若安全剂量无法达到充分受体占位，后续扩大队列通常难以逆转弱疗效。
药物形式（Modality）比较
| 形式 | 代表 | 潜在优势 | 可能缺点 |
|---|---|---|---|
| 系统性激动单抗 | urelumab、utomilumab | 分子结构相对简单，可直接验证受体激动机制 | 强激动导致肝毒性，较弱激动则单药活性有限，治疗窗狭窄 |
| PD-L1×4-1BB 双抗 | LBL-024、HK010 | 同时解除检查点并在 PD-L1 阳性微环境聚簇 4-1BB，组合逻辑紧凑 | PD-L1 表达异质、仍可能有肝毒性；需证明优于 PD-1/PD-L1 单抗联合 |
| 肿瘤抗原×4-1BB 双抗 | HBM7008、HEC-921 | 依赖 B7-H4、LY6G6D 等肿瘤抗原，实现更强空间限制 | 锚点人群较窄，抗原脱落和表达阈值影响疗效 |
| 三抗/多功能分子 | PD-L1×4-1BB 加第三功能臂 | 可把检查点阻断、共刺激和肿瘤锚定整合于单分子 | 制造、PK 和剂量优化复杂，单个功能臂不足可能拖累整体 |
| 局部给药激动剂 | 瘤内 urelumab 等 | 提高肿瘤局部暴露并减少系统性肝毒性 | 仅适用于可注射病灶，规模化与多发转移场景受限 |
未来趋势：开发策略已由提高系统性激动强度转向肿瘤局部化、锚定抗原筛选与剂量可控。下一代产品需要在不增加 3 级以上肝毒性的前提下提高 PFS/OS，才能完成从早期药效信号到注册级验证的转换。
靶点药物竞争格局
| 药品名称 | 企业 | 药物形式 | 注册阶段 | 适应症 | 差异化 |
|---|---|---|---|---|---|
| LBL-024 | 维立志博 | PD-L1×4-1BB 双抗 | 注册临床/II 期 | 肺外神经内分泌癌、小细胞肺癌等 | EP-NEC 单药 ORR 33.3%、mOS 11.9 个月，处于国内领先阶段 |
| HK010 | 安科生物 | PD-L1×4-1BB 双抗 | II 期 | 肝细胞癌、神经内分泌肿瘤 | 以 PD-L1 锚定兼顾检查点阻断，需扩大样本验证持续获益 |
| HBM7008 | 和铂医药 | B7-H4×4-1BB 双抗 | I 期 | 乳腺癌、卵巢癌、肺癌 | B7-H4 肿瘤锚定缩小系统性激动，权益回归后需重新验证开发节奏 |
| HEC-921 | 东阳光药 | LY6G6D×4-1BB 双抗 | 临床前 | 结直肠癌等 | 聚焦 LY6G6D 阳性肿瘤，患者筛选清晰但人群更窄 |
研发失败史：Urelumab 因剂量相关肝毒性无法在充分暴露下推进，utomilumab 虽安全但单药活性有限；INBRX-105 又在 PD-L1×4-1BB 设计中同时暴露低 ORR 和肝脏信号。连续失败把行业门槛从“局部激活概念成立”提高到“具体分子确有宽治疗窗”。
竞争逻辑及展望：该靶点尚无获批产品，阶段领先需由注册级数据确认。LBL-024 在 EP-NEC 中报告 ORR 33.3%、mOS 11.9 个月，但单臂、小样本结果仍需扩大样本或对照研究复现；其他产品的差异化应体现为更明确的锚定人群、更低肝脏暴露或更高的持续缓解率。
对企业估值而言，4-1BB 资产应采用里程碑折价：一期安全窗打开只是第一层，重复疗效与剂量关系是第二层，随机对照和监管可接受性才是第三层。仅凭临床前小鼠模型或单个低剂量缓解，不足以支持平台价值外推。
核心适应症及拓展
- 已验证适应症：尚无获批适应症，靶点仍处临床验证期。
- 潜力适应症：PD-L1 阳性肺癌和神经内分泌肿瘤患者池较大；B7-H4 阳性乳腺/卵巢癌及 LY6G6D 阳性结直肠癌适合抗原锚定双抗，但需要伴随诊断或表达阈值。
- 市场规模排序：肺癌潜在患者池最大但 IO 竞争最拥挤；乳腺/卵巢癌次之，B7-H4 可提供分层；神经内分泌癌患者少但未满足需求高、注册路径可能更快；可注射局部瘤种规模最小。
一句话投资观点：4-1BB 仍处高失败率临床验证阶段；资产估值应以肝毒性剂量关系、肿瘤锚定人群、持续缓解证据及注册路径为核心，近期关键变量是 LBL-024 等领先产品能否在扩大样本后复现疗效并维持可控肝脏安全性。
Compass管线连接
CTX-471是Compass的4-1BB激动性IgG4抗体。Phase 1b曾在SCLC、黑色素瘤和间皮瘤观察到5例缓解，公司据NCAM表达关联设计NCAM阳性高级别NET/NEC Phase 2，计划2026H2启动。NCAM是富集标志物假设，不是直接靶点；跨瘤种小样本缓解不能替代前瞻Phase 2验证，肝酶、剂量与持久性仍是关键读数。产品事实来自Compass指定NotebookLM及同本2026年7月演示稿。