GT90001
一句话投资定位：2018 年自 辉瑞 引进的全球独家许可 ALK-1（Activin receptor-like kinase 1）全人源 IgG2 中和性单抗，潜在 first-in-class ALK-1 靶点药物；中国台湾 II 期联合 Nivolumab 治疗 HCC ORR 40%（8/20 PR），数据发表于 BMC Medicine（IF 11.806）；但因 HCC 一线格局巨变（IMbrate150 阿替利珠+贝伐成为标准）叠加公司资金不足、海外授权遇冷，2025 年暂停投资并全额计提减值 1,408.5 万元。
药物基本情况
- 药物机制：GT90001 靶向 ALK-1（Activin receptor-like kinase 1），是 TGF-β 超家族成员之一，主要在血管内皮细胞（尤其是肿瘤血管）中选择性表达。GT90001 通过与配体 BMP9 和 BMP10 结合，调节 SMAD 磷酸化，阻断 ALK-1 受体信号传导，抑制肿瘤血管生长、减少血流和血管生成，从而减缓肿瘤生长。ALK-1 信号通路可能是肿瘤避开 VEGF 抑制剂（如索拉非尼）抑制作用的补充血管生成通路——抑制 ALK-1 是抗血管生成的新策略，能与抗 VEGF 剂或免疫疗法互补。ALK-1 还可改变肿瘤微环境。
- 药物定位：二线 HCC（索拉非尼/仑伐替尼一线失败后）联合 PD-1 抑制剂 Nivolumab 治疗。辉瑞此前在美国/意大利和韩国/日本完成了两项 ALK-1 单药 I 期试验，其中 35 名可评估患者中 9 名（25.7%）获得 12 周以上疾病稳定，9 名 HCC 患者中 4 名（44.4%）稳定 12 周以上。开拓药业在此基础上推进联合 PD-1 的 II 期策略。
- 用药方式：静脉输注，每两周一次，推荐 II 期剂量 7.0 mg/kg（联合 Nivolumab 3.0 mg/kg）。
临床开发与注册
| 适应症 | 注册阶段 | 临床信息 |
|---|---|---|
| 二线 HCC（中国台湾） | II 期完成 | 联合 Nivolumab，多中心、开放标签、两阶段设计；第一阶段 6 名安全性评估（7.0 mg/kg ALK-1 + 3.0 mg/kg Nivolumab），无 DLT 直接进入扩展阶段；第二阶段扩展 14 名；总计 20 名可评估患者中 8 名 PR（ORR 40.0%）；2022年7月7日 完成末例患者末次访视；数据 2021 年 ASCO-GI 首发，2023年10月28日 发表于 BMC Medicine（IF 11.806） |
| 二线 HCC（美国/全球 MRCT） | II 期（暂停） | 全球多中心 II 期 IND 获批；2022年5月2日 完成首例患者给药 |
| 二线 HCC（中国大陆） | II 期获批（暂停） | 2021年10月11日 NMPA 获批开展 |
关键临床数据解读
- 台湾 II 期联合试验（ALK-1 7.0 mg/kg + Nivolumab 3.0 mg/kg）：两阶段设计——第一阶段 6 名患者接受高剂量联合，28 天内仅观察到 2 例 3 级 AE（血小板计数降低）和 1 例 SAE（肾脏病变），无 DLT，无需剂量递减，直接进入扩展阶段。总计 20 名可评估 HCC 患者中 8 名达到部分缓解（PR），ORR 40.0%——这一数据显著优于 HCC 二线历史对照（雷莫卢单抗 7%、布立尼布 10%、依维莫司 8%）。BMC Medicine 论文确认联合疗法"具有良好的安全谱和 promising 抗肿瘤活性，展现持久缓解和客观应答"。
- 辉瑞 I 期单药数据：ALK-1 单药在 4.5-10 mg/kg 剂量范围内呈近似剂量正比的暴露。35 名可评估患者中 9 名（25.7%）获得 12 周以上疾病稳定；HCC 患者中位 PFS 1.8 个月，所有患者中位 PFS 1.4 个月——单药活性有限，联合 PD-1 是正确策略方向。
- 竞品对照——Dalantercept（ACE-011）：由 Acceleron/Celgene 开发的另一款 ALK-1 融合蛋白，Phase Ib 联合索拉非尼治疗 HCC 试验未能改善抗肿瘤活性，HCC 项目已终止。GT90001 作为全人源单抗（非融合蛋白），联合 PD-1（而非 VEGF 抑制剂）的差异化策略获得了更积极的 ORR 数据。
- 暂停原因：2025 年公司判断 ALK-1 进一步开发所需资金远超预算能力；与数家海外大中型药企接洽授权交易，但对方兴趣有限；HCC 一线格局已变（阿替利珠+贝伐 IMbrate150 成为标准），ALK-1+PD-1 组合不再被视为 HCC 首选辅助疗法。
公司产品组合和企业间竞争
- 本公司布局：GT90001 是 开拓药业 大分子/肿瘤管线中的核心资产，与康宁杰瑞（2020年7月）共同开发 ALK-1 + KN046（PD-L1/CTLA-4 双抗）联合疗法；与 CMAB BioPharma（2019年8月）合作 ALK-1（GT90002）单抗的 CMC 研究和细胞株开发。2025 年全部暂停。
- HCC 一线格局变化：IMbrate150 试验确立阿替利珠+贝伐（T+A）为一线标准，仑伐替尼+帕博利珠（LEAP-002 未达终点）、度伐利尤+替西罗莫司（HIMALAYA）等也在改变一线格局。二线标准包括瑞戈非尼、卡博替尼、雷莫卢单抗。ALK-1+PD-1 组合在这个快速演变的格局中已失去首选辅助疗法的定位。
- ALK-1 靶点竞争：全球 ALK-1 靶点药物开发整体受挫——Dalantercept（HCC 失败）、PF-03446962（辉瑞原始化合物，单药活性有限）均未成功推进。GT90001 若继续开发，需证明联合 PD-1 相比 T+A 一线或标准二线的优效性，试验规模和资金需求巨大。
商业化历程
| 年份 | 美国 | 中国 | 欧洲 |
|---|---|---|---|
| 2022 | 美国 MRCT 首例给药 | 台湾 II 期完成（ORR 40%） | — |
| 2025 | — | 暂停投资，全额减值 | — |
未实现商业化收入。
授权与合作（BD）
- 辉瑞许可协议（2018年2月14日）：苏州开拓以人民币 1,408.5 万元（约 300 万美元）首付获得 ALK-1 产品治疗癌症的全球独家许可（覆盖全球 115 个国家及地区，专利预期 2026-2037 年到期）。
- 中国（含港澳台）上市批准里程碑：合计最高 1,300 万美元
- 其他国家额外里程碑：合计最高 3,300 万美元
- 第二适应症全球获批：一次性 500 万美元
- 净销售额分级特许权使用费：低至中个位数至低十位数百分比
- 辉瑞保留大中华区外认购期权及优先购买权（首次 II 期数据后 180 天内可行使）
- 开拓权利受制于辉瑞与第三方（美国跨国生物制药公司）之间的许可协议约束
- CMAB BioPharma（2019年8月）：战略合作框架协议，委托 ALK-1（GT90002）单抗的 CMC 研究、细胞株建设和 IND 申报支持材料，首付 50 万元人民币。
- 康宁杰瑞（2020年7月）：共同开发 ALK-1 + KN046（PD-L1/CTLA-4 双抗）联合疗法。
里程碑和催化剂
- 已无活跃催化剂：公司 2025 年暂停全部 ALK-1 投资并计提全额减值（1,408.5 万元，即历史首付款金额）。
- 潜在催化：若有海外药企愿意接手授权（目前兴趣有限），或 HCC 联合疗法出现新的科学突破，存在重启可能性。
- 风险：ALK-1 靶点全球开发整体受挫（Dalantercept 失败）；HCC 一线格局变化削弱了 ALK-1+PD-1 的商业预期；辉瑞的认购期权和第三方许可协议增加了交易复杂性。
产品年表
| 年份 | 临床开发与注册 | 商业化 | 权益变更 |
|---|---|---|---|
| 2018 | 2 月获辉瑞全球独家许可；10 月向台湾 MOHW 提交 II 期 IND；11 月获批 | — | 辉瑞许可协议（首付 1408.5 万元） |
| 2019 | 10 月 NMPA IND 受理确认 | — | CMAB CMC 合作（首付 50 万元） |
| 2020 | CDE MRCT 受理通知 | — | 康宁杰瑞联合开发 |
| 2021 | 10 月 NMPA 批准中国大陆 II 期 | — | — |
| 2022 | 台湾 II 期完成末例访视（7月7日）；美国 MRCT 首例给药（5月2日） | — | — |
| 2023 | Ib/II 期数据发表于 BMC Medicine（10月28日，IF 11.806） | — | — |
| 2025 | 暂停全部 ALK-1 投资；全额计提减值 1408.5 万元 | — | — |