慢性乙型肝炎

慢性乙肝是 HBV 持续感染 >6 月引起的慢性肝炎（全球 ~2.4 亿 HBsAg+，中国 ~7000-8000 万），HBV cccDNA 在肝细胞核内持续存在难以根除，可长期无症状→活动期肝炎→肝纤维化→肝硬化→HCC；治疗格局以核苷类似物 NAs 长期抑制（TAF/TDF/ETV，强效安全但多数终身用药、HBsAg 转阴仅 0.3-1%/年）+ PEG-IFN 有限疗程（副作用限制）为骨架；核心矛盾是功能性治愈（HBsAg 转阴 + DNA 持续阴 + ALT 正常）的巨大未满足需求——bepirovirsen B-Well Ph3 首次验证 ~19% 功能性治愈率，siRNA/ASO 组合策略正从概念走向临床现实。

症状与转归

• 疾病症状： 慢性 HBV 感染可分为免疫耐受期（高 DNA、正常 ALT、年轻患者，可长期无症状）、免疫活动期（ALT 升高、肝炎活动，出现乏力、右上腹不适、食欲下降、黄疸）和静止期（DNA 低或阴、ALT 正常）。失代偿期肝硬化出现腹水、静脉曲张出血、肝性脑病和凝血障碍。HCC 可在无明显肝功能异常时发生，尤其在非肝硬化患者中。
• 疾病转归： 持续炎症驱动肝纤维化→肝硬化（代偿→失代偿）→肝细胞癌（HCC）。即使 NAs 把 HBV DNA 压至不可测，既有肝硬化和 HCC 风险仍需持续监测——HBV 相关 HCC 占中国 HCC ~80%。理想治疗终点是功能性治愈（HBsAg 转阴 + DNA 持续阴 + ALT 正常），但 NAs 治疗下 HBsAg 自发清除率仅 0.3-1%/年，绝大多数患者需终身服药。功能性治愈与"彻底根治"（cccDNA 完全清除）不同，仍需长期结局验证。

流行病学

• 全球： WHO 2024 估计 2024 年全球约 2.4 亿人患慢性 HBV（95% UI 2.02-2.96 亿），约 2.9% 世界人口；每年约 90 万新感染，约 110 万人死于以肝硬化和 HCC 为主的后果。高发地区为 WHO 西太平洋区（~1.02 亿）和非洲区（~6400 万）。儿童 <5 岁 HBsAg 患病率从疫苗前 ~5% 降至 2024 年 0.6%，但非洲区仍 >1%。治疗覆盖率仅 ~4.3%（1000 万/2.4 亿），诊断覆盖率 ~27%。
• 中国： 中国 ~7000-8000 万 HBsAg+（曾 9-10%，现约 5-6%），母婴阻断和 1992 年起 EPI 疫苗接种有效降低了新感染。CR-HepB 真实世界数据（近 2 万例）显示初治 HBsAg<1500 IU/mL 占 46.85%、<100 IU/mL 仅 10.51%，经治分别 52.07%/12.88%——现实入组池远小于"8000 万感染者"口径。HBV 相关 HCC 占中国 HCC ~80%。

发病机制与临床评估

• 发病机制： CHB 的核心是 HBV cccDNA 在肝细胞核内的持久存在——cccDNA 作为微型染色体充当转录模板，持续生成病毒蛋白（HBsAg/HBeAg）和病毒颗粒。感染自然史经历免疫耐受（高 DNA、正常 ALT、病毒与宿主共存）→免疫清除（CD8+ T 细胞攻击感染肝细胞，驱动坏死炎症和纤维化）→免疫逃逸（HBeAg 阴转但病毒持续低水平复制）三个阶段。关键信号通路：cccDNA → rcDNA → pgRNA → HBsAg/HBeAg 蛋白翻译与病毒组装；TLR2/TLR7 介导的天然免疫识别 HBV；PD-1 信号导致 HBV 特异性 T 细胞耗竭，是免疫功能障碍的核心机制。功能性治愈目标 = cccDNA 沉默或清除 + HBsAg 转阴，但 cccDNA 的极端稳定性使彻底清除极为困难——这为诊断指标（HBsAg/HBeAg/HBV DNA 定量反映 cccDNA 活性）和靶点策略（siRNA 靶向 RNA、CAM 干扰组装、进入抑制剂阻断新感染、免疫调节逆转 T 细胞耗竭）提供了统一的机制框架。
• 诊断： HBsAg 持续阳性 >6 月定义慢性感染，结合 HBV DNA、HBeAg/anti-HBe、ALT 评估活动度和治疗指征。无创纤维化评估：FibroScan 弹性成像、FIB-4 评分、APRI；肝活检 Ishak/Metavir 评分用于不确定病例。HBsAg 定量、HBcrAg、HBV RNA 用于治愈概率评估和临床试验终点。HCC 监测：肝硬化、年龄>40（男）/50（女）、家族史患者每 6 月超声 + AFP。所有 HBsAg+ 者应考虑 HDV 筛查。
• HBeAg+/- 与治疗阶段分层（核心维度）： HBeAg 阳性/阴性区分病毒学和抗原动力学——HBeAg 血清转换是治疗里程碑。免疫耐受期（高 DNA、正常 ALT、年轻）通常暂不治疗，定期监测；免疫活动期（高 DNA、ALT 升高）有治疗指征。初治/NA 抑制稳定/低水平病毒血症决定 add-on 和治愈组合设计——NA 抑制稳定患者是功能性治愈临床试验的首选入组人群。
• HBsAg 水平+肝硬化分层： 低基线 HBsAg 患者更可能进入有限疗程治愈研究，但 CR-HepB 显示 <100 IU/mL 区间初治仅 10.51%、经治 12.88%（治疗≥10 年者 26.92%），优势人群筛选成本与 NA 渗透率共同决定商业化天花板。无/有肝硬化影响终点、停药资格和安全——代偿期肝硬化可考虑治愈研究，失代偿患者优先移植评估、不适合 PEG-IFN。
• 临床终点指标： CHB 临床试验的主要观察指标包括：HBsAg 转阴（功能性治愈金标准，伴随或不伴随 anti-HBs 血清转换）、HBV DNA 阴转（病毒抑制基准）、HBeAg 血清转换（HBeAg+ 患者的治疗里程碑）、ALT 正常化（坏死炎症消退标志）、肝活检坏死炎症改善（组织学应答，Metavir/Ishak 评分下降）、停药持久应答（停药 24 周后维持 HBsAg 阴转/DNA 抑制，是有限疗程方案的终极终点）。此外，肝硬化患者的HCC 发生率和无进展生存作为长期结局指标，是评估治愈方案最终获益的关键补充。

疾病簇和相关疾病

• 机制相近疾病： HDV（丁型肝炎）只能在 HBV 存在时传播，HDV 共感染显著加速肝病进展，全球约 ~1200-1500 万 HDV+；bulevirtide（Hepcludex）2024-07 FDA 批准 HDV 适应症。HCV（丙型肝炎）已可经 DAA 治愈，与 HBV 共感染叠加纤维化风险，需鉴别诊断。
• 鉴别与共病： NASH/MASH（代谢相关脂肪性肝病）叠加纤维化风险，是 ALT 升高和肝病的竞争病因。PBC（原发性胆汁性胆管炎）和PSC（原发性硬化性胆管炎）为胆汁淤积性肝病鉴别。肝硬化和HCC是 CHB 的直接转归而非独立疾病。HIV 共感染（全球 HBV/HIV 共患 ~7.4%）影响治疗选择——tenofovir 同时覆盖两者。

现有治疗

• 治疗路径： CHB 治疗目标是长期病毒抑制、阻止肝硬化和 HCC、降低死亡率。一线 NAs（口服 QD、强效、高耐药屏障）是绝大多数患者的长期骨架。PEG-IFN-α（有限疗程 48 周）适合特定人群（年轻、低 HBsAg、HBeAg+、无禁忌）。功能性治愈目前仅少数患者达成（NAs 0.3-1%/年、PEG-IFN 3-7%），是巨大未满足需求。所有治疗患者需长期随访，肝硬化/高危患者持续 HCC 监测。

治疗格局： CHB 治疗处于"NA 长期抑制→功能性治愈范式转移前夜"的阶段。NAs 骨架：TAF/TDF/ETV 口服 QD、安全有效、已入中国 NRDL（TDF/ETV/PEG-IFN 已入、TAF 2019 入），可及性好，解决了病毒抑制和肝病进展问题，但 HBsAg 转阴率极低（0.3-1%/年）——这意味着绝大多数患者终身服药。PEG-IFN 提供有限疗程和更高 HBsAg 清除率（3-7%），但副作用和注射限制覆盖。功能性治愈缺口：现有方案远不能满足停药持久应答需求，这是 bepirovirsen 等 siRNA/ASO 管线的核心机会。NMPA 可及：TDF（韦瑞德 GSK 2008）、TAF（韦立得 GSK 2017-12）、ETV（博路定/润众 2005）及国产仿制药（正大天晴润众、广生堂、豪森）丰富，一线 NAs 可及性好。NRDL：TDF/ETV/PEG-IFN 已入，TAF 2019 入。

研发前沿

相关靶点分析： CHB 功能性治愈管线围绕直接抗病毒（siRNA/ASO 降解 HBV RNA、CAM 干扰核衣壳组装、进入抑制剂阻断 NTCP 介导的病毒入侵）和免疫调节（PD-1/PD-L1 检查点逆转 T 细胞耗竭、治疗性疫苗、TLR 激动剂）以及cccDNA/整合 DNA 靶向（CRISPR/Cas9、NAP）三大策略展开。siRNA/ASO 是当前最成熟的方向——bepirovirsen 凭 B-Well Ph3 ~19% 功能性治愈率建立了功能性治愈的验证基准。CAM 提供与 NAs 正交的 DNA 抑制机制，是联合策略的核心组件候选，但单一疗法对 HBsAg 影响有限且历史安全性问题（肝毒性、停药反弹）限制了开发。进入抑制剂 bulevirtide 已获批 HDV 适应症，HBV 单独适应症仍在探索。免疫调节方向尚未有成功案例——TLR7/8 激动剂全线失败，PD-1/PD-L1 检查点和治疗性疫苗仍在早期。CRISPR 靶向 cccDNA 理论根治价值最高但递送和脱靶风险使其仍处临床前。联合策略（siRNA + CAM + 免疫 + NA）是下一阶段的关键方向。

• siRNA/ASO 功能性治愈——bepirovirsen Ph3 验证（最活跃方向）： bepirovirsen（GSK3228836，Ionis/GSK，ASO 靶向 HBV RNA）是功能性治愈领跑者。B-Clear Ph2b（Yuen 2022 NEJM）：300 mg QW 24 周，NA 抑制组 HBsAg 转阴 9-10%。B-Well 1/2 Ph3（Hou 2026 NEJM）：功能性治愈率提升至 ~19%（NA 抑制组），特定亚组高达 ~26%——首个 III 期验证的有限疗程功能性治愈方案。这标志着 CHB 从"终身抑制"向"有限疗程治愈"的范式转移开始，但仍需解决剩余 ~80% 无应答者。其他 siRNA（VIR-2218 Alnylam+Vir、JNJ-3989 Arrowhead、RG6346 Roche）均处于 Ph1/2 阶段，停药反弹是共同核心问题。
• CAM（衣壳抑制剂）——正交 DNA 抑制： HBV 核心蛋白 CAM 提供与 NAs 正交的 DNA/RNA 抑制机制。ABI-4334（Assembly Bio，Ph1b 28 天 DNA 下降 2.9-3.2 log10、RNA 下降 2.3-2.5 log10）验证了组合策略逻辑，但公司无合作方不再推进。CAM 赛道历史教训：VBR 停药复发、ABI-H2158 肝毒性、ABI-H3733 慢性毒理——"强复制抑制""长期安全""HBsAg 清除""停药持久"是四个独立门槛，短期 DNA 下降不能取代 HBsAg 和停药终点。
• 进入抑制剂/免疫调节/CRISPR（多元化探索）： bulevirtide（Hepcludex，NTCP 进入抑制剂）FDA 2024-07 批 HDV，HBV 单独适应症在研。PD-1 检查点（nivolumab/pembrolizumab）和治疗性疫苗（GS-4774/TG1050/Ino-1800）尝试免疫恢复，但安全窗复杂且多数失败。TLR7 激动剂 vesatolimod 和 TLR8 激动剂 selgantolimod 均 Ph2 失败。HBsAg 释放抑制剂（REP 2139/2165）处于早期。CRISPR/Cas9 靶向 cccDNA 理论根治价值最高，但递送、脱靶和不可逆风险使其处于临床前/早期。中国管线：歌柱 ASC22（PD-L1 抗体 Ph2）、恒瑞/信达/康宁杰瑞/正大天晴布局 HBV 治愈管线。

患者漏斗

• 典型路径： 全球 ~2.4 亿 HBsAg+→ 确诊 + 纤维化评估（诊断覆盖仅 ~27%）→ 达治疗指征（活动期/肝硬化，WHO 估计 >50% 需治疗）→ 一线 NA 长期抑制或 PEG-IFN 有限疗程 → 病毒抑制维持（治疗覆盖仅 ~4.3%）→ 功能性治愈候选筛选（NA 稳定 + 低 HBsAg + 无失代偿）→ siRNA/ASO 组合策略治愈试验 → 停药持久应答（bepirovirsen B-Well ~19%）。
• 主要流失： 前端流失来自诊断覆盖不足（仅 27% HBsAg+ 被发现）和治疗覆盖极低（仅 4.3% 在接受 NA 治疗），尤其在非洲和东南亚——这意味着绝大多数功能性治愈管线的潜在受益者尚未进入医疗系统。中端流失来自 NA 稳定患者中适合治愈试验的亚组筛选——CR-HepB 显示 HBsAg<100 IU/mL（治愈试验偏好区间）初治仅 10.51%、经治 12.88%，现实入组池远小于"8000 万中国感染者"口径。后端流失来自 bepirovirsen B-Well ~19% 功能性治愈率意味着 ~81% 无应答——联合策略（siRNA + CAM + 免疫 + NA）是扩大应答的关键方向，但组合复杂性和安全性挑战显著。

疾病投资前瞻

• 未满足需求： CHB 的核心未满足需求是功能性治愈的普惠化和扩大覆盖——NA 终身服药解决了病毒抑制但 HBsAg 转阴率极低（0.3-1%/年），患者对停药后持久应答的需求巨大。bepirovirsen B-Well Ph3 的 ~19% 功能性治愈率首次在 III 期验证了有限疗程治愈的可行性，但剩余 ~80% 无应答者需要联合策略。诊断和治疗覆盖不足（全球 27% 诊断、4.3% 治疗）是独立增长因素——扩大筛查本身就是市场扩容。
• 竞争格局： CHB 功能性治愈赛道正从概念验证进入临床竞争阶段。siRNA/ASO 领跑：bepirovirsen（GSK/Ionis）凭 B-Well Ph3 ~19% 功能性治愈率先建立壁垒，但 VIR-2218（Alnylam/Vir）、JNJ-3989（Arrowhead/J&J）、RG6346（Roche）均在追赶。CAM 作为组合组件提供正交 DNA 抑制，但 ABI-4334 不再推进后该赛道缺乏明确领跑者。联合策略是下一个战场——siRNA + CAM + 免疫调节 + NA 的组合方案可能将应答率从 ~19% 推向 30-50%，但安全性管理和给药复杂性是挑战。NAs 骨架稳固：TAF/TDF/ETV 仿制药可及性好（中国 NRDL 覆盖），新 NA 研发基本停滞。HDV 共感染是独立市场（bulevirtide FDA 2024-07 批），与 HBV 功能性治愈形成协同。
• 投资催化： 可跟踪指标——bepirovirsen B-Well 完整数据读出和申报时间线（GSK 何时提交 NDA/BLA、FDA 审批进度）、bepirovirsen 联合策略 Ph2/3 读出（siRNA + CAM + 免疫组合的应答率提升）、VIR-2218/JNJ-3989 Ph2 读出（竞争性 siRNA 数据）、中国 NRDL 对治愈方案的可及性（治愈方案价格将远高于仿制 NA）、HBsAg 筛查和诊断覆盖率提升政策（WHO 2030 消除肝炎目标驱动）、中国管线 ASC22 等 Ph2 读出。功能性治愈市场可达数十亿美元——但需要理解治愈方案不会取代 NA 在所有患者中的地位，而是针对 NA 稳定、低 HBsAg、愿意密集监测的优势人群。

一句话综述：慢乙肝投资看 bepirovirsen Ph3 验证 ~19% 功能性治愈后的范式转移——从"NA 终身抑制"到"有限疗程治愈"的窗口已经打开，siRNA 联合策略（siRNA + CAM + 免疫）是扩大应答率的下一个战场，中国 ~8000 万 HBsAg+ 存量是最大的未满足需求池，但治愈方案的商业化天花板由优势人群筛选成本、诊断/治疗渗透率和支付方意愿共同决定。