β-Catenin（β-连环蛋白）

一句话定位：Wnt 信号通路的下游终末效应子——同时担任细胞粘附（与 E-cadherin 结合）与转录共激活（与 TCF/LEF 家族转录因子结合驱动基因表达）双重角色；其异常稳定/核积累是数百万癌症/年及多种良性肿瘤（硬纤维瘤、FAP 息肉、成釉细胞瘤等）的核心驱动，但因蛋白表面扁平、位于胞内，三十年难成药——直到 Parabilis 的 Helicon 直接破坏 β-catenin:TCF 相互作用，才首次临床兑现。

基础生物学

• 基因 / 蛋白：由 CTNNB1 基因编码的胞内蛋白，同时分布在细胞膜（粘附小体）与细胞核（转录复合物）。
• Wnt 通路中的位置：Wnt → Frizzled/LRP → Dishevelled → "破坏复合体"（APC/Axin/GSK-3β/CK1）失活 → β-catenin 免于磷酸化降解 → 核积累 → 与 TCF/LEF 结合 → 驱动 MYC、CCND1 等靶基因转录。
• 突变与疾病：
  • APC 失功能突变（结直肠癌、FAP、硬纤维瘤）→ 破坏复合体失效 → β-catenin 核积累；
  • CTNNB1 突变（Ser/Thr 磷酸化位点，如 S45F、D32G/V/H、S37C）→ 免于降解 → 核积累；
  • 约 80–90% 结直肠癌、~30% 肝细胞癌（HCC）、~100% 硬纤维瘤（desmoid）、~50% 成釉细胞瘤、~90% ACP（颅咽管瘤）、FAP 息肉等均存在 β-catenin 通路异常激活。

成药性与历史挑战

• 为什么"不可成药"：
  • 蛋白表面扁平、缺乏深结合口袋——传统小分子难以结合；
  • 位于胞内（细胞核 / 细胞质）——抗体、生物制剂无法入胞；
  • 关键功能是蛋白-蛋白相互作用（与 TCF、E-cadherin、Axin、BCL9 等多个伙伴）——需高选择性破坏特定 PPI 而不影响其他（如细胞粘附功能）。
• 历史失败策略：
  • Porcupine 抑制剂（WNT974、ETC-159 等）——上游干预，对 APC/CTNNB1 突变（信号已与上游脱钩）失效，且骨毒性/味觉异常严重；
  • Frizzled 抗体 / 诱饵受体（vantictumab、ipafricept）——上游干预 + 系统性 Wnt 通路抑制毒性；
  • Tank 激酶抑制剂等间接策略——临床转化有限。

在研管线（直接靶向 β-catenin）

• 祖鲁卡泰肽（FOG-001，Parabilis）——全球首个临床期直接 β-catenin:TCF 抑制剂（Helicon 稳定化α螺旋多肽）。Phase 1/2 中，硬纤维瘤 ORR 74%、DCR 100%，2027H1 启动注册 III 期；同时拓展 FAP、HCC、罕见 Wnt 突变肿瘤。
• β-catenin 降解剂（Parabilis discovery 期）——双功能 Helicon 降解剂，锚定不同结合位点，催化式清除 β-catenin 蛋白（非抑制 PPI）；2027H2 启动 IND-enabling。

关联疾病

• 硬纤维瘤（硬纤维瘤）—— lead 适应症（祖鲁卡泰肽）
• 家族性腺瘤性息肉症（FAP）
• 肝细胞癌（HCC，CTNNB1 突变亚型）
• 结直肠癌（CRC，APC 突变为主）
• 成釉细胞瘤、颅咽管瘤（ACP）、胰腺 SPN、唾液腺肿瘤（罕见 Wnt 突变型）