肝细胞生长因子受体
一句话投资定位：MET是已被肿瘤抑制剂验证成药性的受体酪氨酸激酶，但HGF-MET也承担组织修复；抑制剂与AGMB-101式激动剂方向相反，后者不能借用前者的批准史证明再生疗法安全或有效。
靶点生物学基础与成药机制
生物学基础
MET编码肝细胞生长因子HGF的受体酪氨酸激酶。HGF结合促进受体二聚和磷酸化，招募GAB1/GRB2等衔接蛋白，激活RAS-MAPK、PI3K-AKT、STAT及细胞骨架通路，调节增殖、存活、迁移、分支形态发生和组织修复。
疾病相关
同一信号具有环境依赖的双面性：正常组织在损伤后使用HGF-MET促进肝细胞和上皮修复；肿瘤则可通过MET外显子14跳跃、基因扩增、过表达或旁路激活获得持续生长与耐药。因此“靶点验证”必须注明药理方向、疾病和患者选择。
MET exon14跳跃是较明确的驱动事件；高水平扩增可成为驱动或EGFR抑制后的旁路；单纯蛋白过表达更适合抗体/ADC的表达阈值逻辑，不必然代表激酶依赖。不同生物标志物需要不同检测方法和cutoff。
成药性
MET激酶ATP口袋具有High-Quality Pocket，卡马替尼、tepotinib等选择性抑制剂已用于MET外显子14跳跃突变非小细胞肺癌；多靶点TKI、EGFR×MET双抗和MET ADC还覆盖扩增、旁路耐药或蛋白表达场景。
胞内激酶结构域适合小分子抑制，胞外域可被阻断/激动抗体、双抗和ADC利用。AGMB-101式HGF模拟激动与肿瘤抑制方向相反，不能借用抑制剂批准史证明再生治疗的安全或净获益。
On-target / 脱靶毒性
抑制MET常见外周水肿、低白蛋白、胃肠道和肝功能异常；多靶点TKI还会叠加VEGFR等脱靶/并靶毒性。ADC需额外考虑载荷、旁观者效应和表达阈值，双抗需拆分另一靶点贡献。
激动MET则需关注异常增殖、潜在肿瘤促进、暴露持续时间和组织选择性。肝硬化等人群的失代偿异质性会进一步压缩治疗窗，抑制剂安全经验不能替代激动剂验证。
药物形式（Modality）比较
| 形式 | 代表 | 潜在优势 | 可能缺点 |
|---|---|---|---|
| 选择性MET小分子抑制剂 | 卡马替尼、赛沃替尼、Dalmelitinib | 对exon14或高扩增驱动可直接抑制；口服 | 水肿、肝毒性、获得性激酶突变和旁路耐药 |
| 多靶点TKI | 卡博替尼、赞扎利替尼 | 同时覆盖MET、VEGFR/AXL等通路 | 难拆分MET贡献；并靶毒性和剂量限制 |
| EGFR×MET双抗 | 阿米万他单抗、MCLA-129、HS-20117 | 同时处理EGFR驱动与MET旁路/表达 | 静脉/皮下给药负担、双靶毒性和人群选择 |
| MET或含MET ADC | SHR-1826、SKB571 / MK-2750、SIM0688 | 以表面表达递送载荷，不要求纯激酶依赖 | 载荷毒性、表达cutoff、旁观者效应和耐药 |
| HGF模拟MET激动抗体 | AGMB-101 | 目标是恢复组织修复和再生信号 | 潜在促增殖/促肿瘤风险；尚无人治疗窗 |
未来趋势：肿瘤端从exon14单靶抑制向EGFR耐药联合、表达选择ADC和多靶工程演进；再生端则需独立建立剂量、组织选择性与肿瘤监测框架。两种药理方向不能共用“靶点已验证”的估值口径。
靶点药物竞争格局
| 药品名称 | 企业 | 药物形式 | 注册阶段 | 适应症 | 差异化 | 销售额（2025） |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 卡马替尼（Tabrecta） | 诺华 / Incyte | 选择性MET小分子抑制剂 | 已上市（美2020；欧2022） | MET exon14跳跃NSCLC | 驱动突变选择性抑制的成熟基准 | 待核实 |
| 赛沃替尼 | 和黄医药 / 阿斯利康 | 选择性MET小分子抑制剂 | 已上市（中2021；香港2025） | MET异常NSCLC | 中国率先商业化，并布局EGFR耐药联合 | 待核实 |
| 达麦利替尼（HS-10241） | 翰森制药 | MET小分子抑制剂 | NDA审评中 | MET异常肿瘤 | 国产后期选择性抑制剂 | — |
| ASKC202 | 奥赛康 | c-MET小分子抑制剂 | III期 | EGFR突变NSCLC联合治疗 | 以联合EGFR抑制剂处理旁路耐药 | — |
| 阿米万他单抗（Rybrevant） | 强生 / Genmab | EGFR×MET双抗 | 已上市 | EGFR突变NSCLC | 同分子双通路阻断并具抗体效应功能 | 待核实 |
| MCLA-129 | Merus / 贝达药业 | EGFR×MET双抗 | I/II期 | EGFR/MET异常实体瘤 | 双抗追赶路线，需与成熟双抗及联合方案比较 | — |
| HS-20117 | 翰森制药 | EGFR×MET双抗 | I/II期 | EGFR/MET异常实体瘤 | 国产双抗项目 | — |
| SHR-1826 | 恒瑞医药 | MET ADC | II期；NMPA突破性疗法 | MET异常晚期NSCLC | 以蛋白表达递送载荷，区别于激酶依赖 | — |
| SKB571/MK-2750 | 科伦博泰 / 默沙东 | EGFR×MET双特异ADC | I/II期 | EGFR/MET异常实体瘤 | 双抗定位叠加ADC载荷 | — |
| SIM0688 | 先声药业 | B7-H3×MET双特异ADC | IND/临床前 | 实体瘤 | 双表面抗原选择与载荷递送 | — |
| 卡博替尼 | Exelixis / Ipsen | VEGFR2/MET/RET多靶点TKI | 已上市 | RCC、HCC等多种实体瘤 | 多通路抗血管/肿瘤抑制，MET贡献不可单独拆分 | 待核实 |
| AGMB-101 | Agomab / argenx | HGF模拟MET全激动抗体 | Phase 1获准但未启动；暂停 | 肝硬化 | 与全部肿瘤抑制剂方向相反的再生路线 | — |
研发失败史：MET抑制项目若未按exon14、高水平扩增或可重复表达cutoff筛选，容易因人群混杂稀释疗效；多靶点药也可能受并靶毒性限制。激动项目AGMB-101暂停且尚无人给药，说明结构可行与临床治疗窗之间仍有明显缺口。
竞争逻辑及展望：exon14抑制已有成熟基准，后续小分子需靠颅内活性、耐药突变覆盖或联合策略分化；双抗/ADC以EGFR耐药和MET表达人群切入，但必须证明优于小分子联合。再生激动剂属于独立赛道，不与肿瘤药按阶段直接比较。
抑制方向：肿瘤已验证
| 生物标志物 | 药理逻辑 | 证据解释 |
|---|---|---|
| MET exon14跳跃 | 减少受体降解并形成驱动，选择性TKI直接抑制 | 已有获批药物，属于最强靶点验证 |
| 高水平MET扩增 | 扩增驱动或形成EGFR抑制旁路 | 阈值和检测方法影响应答，低水平扩增不能等同驱动 |
| MET蛋白过表达 | 抗体/ADC递送或受体阻断 | 表达并不必然代表激酶依赖，需伴随疗法特定cutoff |
激动方向：组织修复待验证
AGMB-101用HGF模拟全激动抗体激活MET，拟在肝硬化恢复肝细胞存活和再生。其LALA Fc降低Fc受体结合，已在急性肝损伤、CCl4纤维化和部分肝切除动物模型中观察到信号；截至核实日尚无人类给药且项目暂停。
研发比较框架
- 抑制剂：按exon14、扩增阈值或表达cutoff分层，比较颅内活性、耐药突变、旁路信号和水肿/肝毒性。
- 激动剂：比较受体二聚与信号偏向、剂量/半衰期、组织暴露、再生终点和肿瘤监测；临床终点应落到肝功能、门静脉高压、失代偿或生存，而不是只看组织增殖。
- 跨方向边界：抑制与激动不能放在同一“竞争管线”里简单排序，需按疾病场景分别估值。
核心适应症及拓展
- 已验证适应症：MET exon14跳跃NSCLC是选择性抑制最清晰的人群；MET也作为EGFR耐药旁路与多靶点TKI组成部分参与其他实体瘤治疗。
- 潜力适应症：高水平MET扩增、蛋白表达选择的ADC人群、双抗/联合治疗的EGFR耐药NSCLC；再生端探索肝硬化等组织修复疾病。
- 市场排序：NSCLC的驱动与耐药人群最成熟；其他实体瘤需按扩增/表达cutoff而非泛癌种估算；再生适应症理论人群可观，但现阶段临床概率远低于肿瘤抑制。未引入未经统一核实的市场金额。
一句话投资观点：MET肿瘤抑制已进入按生物标志物和modality细分的成熟竞争，机会在耐药联合、ADC表达窗和下一代安全性；MET激动仍是早期高风险探索，不能借用抑制剂批准史抬高成功率。