T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域受体
一句话：曾被资本与产业界追捧为"下一个 PD-1"的新一代免疫检查点受体，与 CD226（DNAM-1）竞争结合 CD155（PVR）；但自 2022 年起 tiragolumab（Roche）、domvanalimab（Gilead/Arcus）、vibostolimab（Merck）、ociperlimab（百济）等多款 IgG1 anti-TIGIT 单抗在 III 期连续失败，使 TIGIT 成为肿瘤免疫领域最大的争议靶点之一；当前 hope 转向 Fc-engineered 单抗（去 ADCC，避免耗竭效应 T 细胞）与 PD-1/TIGIT 双抗（rilvegostomig、ZG005、IBI321 等），与 程序性死亡受体1、程序性死亡配体1、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4 共同构成免疫检查点矩阵。
靶点生物学基础与成药机制
生物学基础
- 分子功能与家族：TIGIT（基因 TIGIT，亦称 VSIG9 / WUCAM）属免疫球蛋白超家族的 I 型跨膜抑制性受体，胞内段含 ITIM（免疫受体酪氨酸抑制基序）与 ITT-like 基序，可招募 SHP-2 / SHIP-1 与 Grb2 β--arrestin 介导的负向信号。
- 亚细胞定位：细胞膜，诱导型表达于活化 T 细胞（尤其 CD8⁺ 效应/耗竭 T）、Treg、NK 细胞（在 NK 上为组成型较高表达）。
- 信号通路：与共刺激受体 CD226（DNAM-1）、CD96（TACTILE）、PVRIG 共同构成"PVR-like 受体家族网络"。TIGIT 与 CD226 竞争结合肿瘤/APC 表面的 CD155（PVR）与 CD112（Nectin-2）——TIGIT 对 CD155 的亲和力显著高于 CD226，结合后通过 ITIM 抑制 TCR 与 NK 活化信号，并通过 trans-endocytosis 从靶细胞膜上"剥离"CD155，进一步削弱 CD226 共刺激。
- 参与/调节的细胞功能：抑制 T 细胞活化、增殖与细胞因子（IFN-γ、IL-2）产生；抑制 NK 细胞细胞毒性；增强 Treg 的抑制功能；诱导树突状细胞（DC）分泌 IL-10、下调 IL-12——从效应细胞与调控细胞双层面压制抗肿瘤免疫。
疾病相关
- 肿瘤免疫逃逸（效应阶段失能）：多种实体瘤（NSCLC、黑色素瘤、结直肠癌、HCC 等）上调 CD155 作为"诱饵配体"，优先结合 TIGIT → 拮抗 CD226 共刺激 → CD8⁺ T 细胞耗竭 + NK 杀伤下降 + Treg 抑制增强。路径：肿瘤 CD155↑ → TIGIT 信号占优 → 抑制 T/NK 效应 + 强化 Treg → 阻断 TIGIT 理论上可恢复 CD226 主导的抗肿瘤免疫。
- 自身免疫的镜像（弱表型）：TIGIT 缺陷小鼠表现为轻度的自身免疫倾向（较 CTLA-4/PD-1 缺陷温和得多），提示 TIGIT 是"辅助性刹车"而非"主刹车"——这一特性被部分研究者用来解释为何 TIGIT 单药疗效有限，也是与 程序性死亡受体1、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4 的关键区别。
- 病毒感染与慢性感染：HIV、HCV 等慢性感染中 TIGIT 高表达与 T 细胞耗竭相关，是感染免疫的研究方向。
成药性
- 蛋白类型与定位：细胞膜受体，胞外 IgV 结构域可被抗体结合，与 程序性死亡受体1 / 程序性死亡配体1 类似，是典型可成药的"受体侧单抗/双抗"靶点。
- 功能区域/表位：药物结合 TIGIT 胞外 IgV，空间阻断其与 CD155 的相互作用界面，理论上释放 CD226 共刺激通路。
- 关键的工程难点——Fc 段设计：临床失败的 IgG1 anti-TIGIT（tiragolumab、ociperlimab、domvanalimab 等）多保留野生型 FcγR 结合能力，可通过 Fc 介导的 ADCC/ADCP 耗竭 TIGIT⁺ 的活化效应 T 细胞与 NK 细胞——这正是药物试图"保护"的细胞群。后续研发普遍认为去 Fc 效应功能（Fc-silent / LALA / IgG4）是 anti-TIGIT 的必要工程改造。
- 可能的药物作用机制：① 抗 TIGIT 单抗（Fc-silent）——阻断抑制信号，同时避免效应细胞耗竭；② PD-1×TIGIT 双抗——单分子双阻断，协同解除"耗竭+TIGIT"两条通路；③ 抗 CD155 / 抗 CD96 / 抗 PVRIG 等轴内互补策略。
On-target / 脱靶毒性
- On-target（免疫相关 irAE，较 程序性死亡受体1 / 细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4 更温和）：解除 TIGIT 抑制可导致轻-中度自身免疫样毒性——免疫性皮疹、甲状腺功能异常、肝炎等；总体 irAE 谱与 PD-1 相似但发生率可能更低（因 TIGIT 是"辅助刹车"）。
- Fc 介导的脱靶/反效毒性（关键教训）：IgG1 anti-TIGIT 的 Fc 效应功能可激活巨噬细胞/中性粒细胞，清除 TIGIT⁺ 的活化 CD8⁺ T 细胞与 NK 细胞，反而削弱抗肿瘤免疫——这是对 III 期失败的主流机制解释，也是 Merck vibostolimab 出现免疫相关副作用叠加的原因之一。
- 治疗窗：临床前提示 TIGIT 阻断获益依赖肿瘤浸润 T 细胞的 TIGIT 高表达，biomarker 欠均一，是当前最大挑战。
药物形式（Modality）比较
| 形式 | 代表 | 潜在优势 | 可能缺点 |
|---|---|---|---|
| 抗 TIGIT 单抗（IgG1 / Fc intact） | tiragolumab（Roche）、ociperlimab（百济）、domvanalimab（Gilead/Arcus） | 开发最早、循证教训最深 | Fc 介导效应细胞耗竭、III 期连续失败 |
| 抗 TIGIT 单抗（Fc-silent / IgG4） | vibostolimab（Merck，已终止）、COM902（Compugen）、AGEN1777（Agenus，BMS 已退回） | 避免效应细胞耗竭，理论优势 | 单药疗效仍有限、临床验证尚不充分 |
| PD-1×TIGIT 双抗 | rilvegostomig / AZD2936（AZ）、IBI321（信达）、ZG005（泽璟）、HLX301（复宏汉霖） | 单分子双阻断、解决联合给药、可覆盖 PD-1 与 TIGIT 双阳性 | 早期为主、长期 OS 数据待积累 |
| 多特异抗体（三抗及以上） | 神州细胞 SCTB39-1（多靶点）、SCTB41+ SCTB39-1 联合 | 多通路协同、瞄准冷肿瘤与耐药 | 工艺复杂、剂量与毒性挑战大 |
| 抗 CD96 / 抗 PVRIG（轴内互补） | etakafusp alfa（PVRIG，Compugen）等多在早期 | 与 TIGIT 互补、覆盖轴内"逃逸" | 数据极少、成药远未验证 |
未来趋势：TIGIT 靶点的研发正在经历"IgG1 1.0 → Fc-silent 2.0 → PD-1/TIGIT 双抗 3.0"的被迫迭代——1.0 代（tiragolumab、ociperlimab、domvanalimab）几乎被 III 期失败清场；2.0 代（去 Fc 效应）的科学逻辑获得共识但仍需 III 期验证；3.0 代 PD-1/TIGIT 双抗被视作最现实的突围方向——通过双靶点协同+ Fc 工程双管齐下，并借此绕开"anti-TIGIT 与 anti-PD-1 物理性联用"在剂量与暴露上的难题。中国企业在双抗与三抗方向布局活跃（信达 IBI321、泽璟 ZG005、复宏汉霖 HLX301、神州细胞 SCTB39-1），可能成为该靶点的下一个"主战场"。
靶点药物竞争格局
| 药品名称 | 企业 | 药物形式 | 注册阶段 | 适应症 | 差异化 | 销售额（2025） |
|---|---|---|---|---|---|---|
| tiragolumab（瑞拉利单抗） | Roche/Genentech | 抗 TIGIT IgG1 单抗 | III 期失败（已停止开发） | 一线 PD-L1⁺ NSCLC、ES-SCLC、ESCC、HCC 等 | 最早进入 III 期、FDA 突破性疗法（2021，后失败） | 已终止（待核实） |
| domvanalimab | Gilead / Arcus | 抗 TIGIT IgG1 单抗（in-license Abmuno，Fc 未做 silent 改造） | III 期部分失败（STAR-221 上消化道 2025/12 OS futility 终止；STAR-121 NSCLC 2026 H1 futility 分析；PACIFIC-8 进行中） | 一线 NSCLC、上消化道癌 | ARC-7 II 期 PFS HR 0.55 / ARC-10 OS HR 0.64 是 IgG1 赛道唯一阳性信号，但 III 期转化困难 | 未上市（III 期部分失败，待核实） |
| vibostolimab（MK-7684） | Merck | 抗 TIGIT 单抗（与 K 药共制剂） | III 期失败（已全面退出） | NSCLC、ES-SCLC、黑色素瘤辅助 | 与 pembrolizumab 固定剂量共制剂 | 已终止（待核实） |
| ociperlimab（欧司珀利单抗） | 百济 / Novartis | 抗 TIGIT IgG1 单抗（未突变 Fc） | III 期失败（AdvanTIG-302 终止，2025） | 一线 NSCLC（联合 tislelizumab） | 中国企业最早推进 III 期的 TIGIT；因 Fc 设计争议被指失败主因 | 已终止（待核实） |
| bristololimab（BMS-986207） | BMS | 抗 TIGIT 单抗 | II 期终止（2024 安全性） | 实体瘤 | BMS 自研；2024 因风险获益终止 | — |
| AGEN1777 | Agenus（BMS 曾引进后退回） | 抗 TIGIT 双抗（Fc engineered） | BMS 2024 退回权益 | 实体瘤 | Fc 增强型双抗设计 | — |
| rilvegostomig（AZD2936） | AstraZeneca（Compugen COM902 骨干） | PD-1×TIGIT 双抗（Fc-silent） | II/III 期（ARTEMIDE-01；III 期启动中） | 胆道癌、NSCLC、胃癌、HNSCC | 全球进度领先的 PD-1/TIGIT 双抗 | — |
| ZG005 | 泽璟制药 | PD-1×TIGIT 双抗 | I/II 期（ASCO 2025 宫颈癌数据） | 宫颈癌等实体瘤 | 中国双抗代表、ASCO 2025 数据公布 | — |
| IBI321 | 信达 | PD-1×TIGIT 双抗 | I 期 | 实体瘤 | 信达布局，早期探索 | — |
| HLX301 | 复宏汉霖 | PD-L1×TIGIT 双抗 | I/II 期 | 实体瘤 | PD-L1 侧而非 PD-1 侧 | — |
| SCTB39-1 | 神州细胞 | 多靶点三抗（含 TIGIT） | I/II 期（NMPA 2025年6月 批准临床） | 晚期实体瘤 | 三抗协同、可与 SCTB41 联用 | — |
研发失败史（TIGIT 的核心故事，必读）：
TIGIT 是肿瘤免疫领域过去 5 年最大的集体教训之一。曾被业界誉为"下一个 PD-1"，吸引 Roche、Merck、BMS、Gilead、Novartis、百济 等几乎所有 MNC 与头部 biotech 投入累计逾百亿美元的管线授权与开发成本，却在 2022–2025 年间接连遭遇 III 期"清场"：
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tiragolumab（Roche）——SKYSCRAPER 系列全面溃败：曾于2021年2月 获得 FDA 突破性疗法认定（一线 PD-L1 高表达 NSCLC，联合 atezolizumab），资本市场一度给予"first-in-class"高预期。但 SKYSCRAPER-01（PD-L1⁺ 一线 NSCLC，n=534）PFS 与 OS 双终点均未达统计学显著（2022 初报，2024年11月 确认 OS 阴性）；SKYSCRAPER-02（ES-SCLC）未改善 OS/PFS；后续 SKYSCRAPER-04（ESCC）、SKYSCRAPER-06（食管癌一线）、ESMO 2025 报告的肝癌 III 期也相继失败。Roche 已实质性退出 TIGIT 单抗赛道。
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vibostolimab（Merck）——KeyVibe 系列 4 项 III 期连续终止：Merck 将 vibostolimab 与 pembrolizumab（K 药）开发为共制剂（coformulation），押注 TIGIT 的"IO 升级"。但 KeyVibe-003 / 007 / 008（ES-SCLC）/ 010（黑色素瘤辅助） 全部因疗效不足（futility）或免疫相关不良事件于 2024 年终止，Merck 全面砍掉 TIGIT 与 LAG-3 项目。
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ociperlimab（百济）——AdvanTIG-302 终止：2025年4月，百济宣布 ociperlimab + tislelizumab 一线 NSCLC III 期（n=669）未达主要终点而终止；同期 ASCO 发表的机制分析指出，未突变 IgG1 Fc 骨架介导的 ADCC 效应耗竭了 TIGIT⁺ 效应 T 细胞，是关键的反效机制。
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domvanalimab（Gilead/Arcus）——STAR-221 上消化道癌 III 期 2025/12 终止，STAR-121 NSCLC 2026 H1 futility 是最后窗口：STAR-221（上消化道癌，对比 nivolumab + 化疗）2025 年 12 月因 IDMC OS 中期分析 futility 建议终止（domva + zim + 化疗 OS 未改善），EDGE-Gastric II 期同步终止；STAR-121（一线 NSCLC，对比 pembrolizumab + 化疗）2026 Q1 futility 分析（未终止，待核实）；PACIFIC-8（domva + durvalumab，Stage III 巩固，AZ 主导）进行中。但 ARC-7 II 期 PFS HR 0.55、ARC-10 OS HR 0.64 仍是 IgG1 anti-TIGIT 中唯一有阳性信号的资产，domva 是该赛道最后的希望。
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BMS 双线撤退：自研 BMS-986207（bristololimab） II 期因安全性/风险获益于 2024年 终止；以 2 亿美元 upfront / 15.6 亿美元 milestone 引进的 AGEN1777（Agenus） 在 2024年 退回权益。
主流的失败原因解释：① Fc 段效应功能反效（IgG1 介导 ADCC 清除 TIGIT⁺ 效应 T/NK 细胞）；② biomarker 欠均一（缺乏 TIGIT 表达/CD155 表达的伴随诊断，入组人群过宽）；③ PD-1 联合的"天花板效应"（在 PD-L1 高表达 NSCLC 等已用 PD-1/PD-L1 取得长生存的瘤种，增量空间有限）；④ TIGIT 作为"辅助刹车"的生物学上限（其单药活性本身弱，与 细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4、程序性死亡受体1 不在同一量级）。
竞争逻辑及展望：TIGIT 正在经历从"下一个 PD-1"到"如何不成为下一个失败靶点"的范式重建。当前的突围策略集中于两条主线：
- ① Fc-silent 单抗 / PD-1×TIGIT 双抗：去 Fc 效应被认为是对 IgG1 失败教训的"必修课"。rilvegostomig（AZ） 是目前全球进度领先的 PD-1/TIGIT 双抗，ARTEMIDE-01 I/II 期在 PD-L1⁺ NSCLC 后线显示出持续缓解信号，III 期已启动（胆道癌、NSCLC）；中国端泽璟 ZG005（ASCO 2025 宫颈癌数据）、信达 IBI321、复宏汉霖 HLX301 也在推进。
- ② 中国企业的多特异/三抗探索：神州细胞 SCTB39-1（多靶点三抗，NMPA 2025年6月 批准临床，NCT07040072/07050641）与 SCTB41（PD-1/VEGF/TGF-β 三抗）联合方案，代表"PD-1 + VEGF + TIGIT + TGF-β 多通路叠加"的差异化策略，瞄准冷肿瘤与 IO 耐药——但工艺复杂性与毒性挑战显著。
- ③ biomarker 精准化：TIGIT 表达、CD155 表达、CD226/TIGIT 比值等若能建立伴随诊断，将有助于富集获益人群，是赛道重建的必要前提。
总体上，TIGIT 已不再是"热门赛道"，但仍未被证伪——Fc 工程 + 双抗 + biomarker 的三重改造能否把"下一个 PD-1"的初衷兑现为"下一个有效 IO 双抗"，仍需 2–3 年的关键数据回答。对投资人而言，关键是避免把 TIGIT 简单类比为 PD-1 的"复刻赛道"，而要看企业是否同时具备 ① Fc 工程 know-how、② 双抗/三抗平台、③ 全球注册能力与 biomarker 策略。
核心适应症及拓展
- 已验证适应症：暂无获批适应症——这是 TIGIT 与 程序性死亡受体1、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4 的根本区别，所有 III 期均未转化为注册成功。
- 潜力适应症（仍在探索）：
- PD-L1 高表达 NSCLC（ tiragolumab、rilvegostomig、domvanalimab 主战场，均已失败或重做）
- ES-SCLC（SKYSCRAPER-02、KeyVibe-008 均失败）
- 食管癌 / 食管胃交界部癌（EGC）（STAR-221 失败；但 domvanalimab II 期 EDGE-Gastric 曾报告 26.7 个月 mOS，差异化信号待核实）
- 胆道癌（rilvegostomig III 期启动）
- 宫颈癌（ZG005 ASCO 2025 I 期数据）
- HNSCC（rilvegostomig 探索）
- IO 耐药实体瘤（PD-1/TIGIT 双抗与多抗联合的方向）
- 黑色素瘤辅助（KeyVibe-010 已失败）
市场规模排序（全球，量级，待核实）：
- NSCLC（最大潜力池，但已被失败覆盖）：患者基数巨大、一线 IO 已是标准——理论上是 TIGIT 最大市场（百亿美元级潜力），但 SKYSCRAPER-01 / STAR-121 / AdvanTIG-302 / KeyVibe-003 四项 III 期相继失败，短期内难以重启。
- 上消化道癌（胃癌 / 食管胃交界部癌）：EDGE-Gastric II 期 26.7 个月 mOS 信号（待核实）使 domvanalimab 一度被看好，但 STAR-221 III 期未达终点——潜力仍在但路径不清。
- 胆道癌 / HNSCC / 宫颈癌（差异化突围瘤种）：人群相对小但PD-1/TIGIT 双抗（rilvegostomig、ZG005）正在这些瘤种建立早期数据，是下一阶段最可能"率先破局"的方向。
- IO 耐药实体瘤（多抗联合新赛道）：神州细胞 SCTB39-1 + SCTB41 等多抗方案瞄准冷肿瘤与 IO 耐药，人群大但处于概念验证早期。
排序理由：NSCLC 理论市场最大但已被失败覆盖；上消化道癌与差异化小瘤种（胆道、HNSCC、宫颈）是更现实的"首获批"路径；IO 耐药是长期想象空间。
一句话投资观点：TIGIT 已从"下一个 PD-1 的明星赛道"变为"肿瘤免疫最大的争议靶点"——IgG1 单抗路线（tiragolumab、ociperlimab、domvanalimab、vibostolimab）的集体失败已基本证伪"Fc intact + PD-1 联合"的简单思路；但Fc-silent 单抗、PD-1/TIGIT 双抗（rilvegostomig、ZG005、IBI321）、三抗（SCTB39-1） 仍是未关闭的窗口。投资上须避免"赌赛道"心态，转而精选 ① 同时掌握 Fc 工程与双抗/三抗平台、② 有全球 III 期注册执行力、③ 有 biomarker 富集策略的头部差异化企业（如 神州细胞、信达、泽璟制药、AstraZeneca）；对仍在追"IgG1 anti-TIGIT 单药"逻辑的标的应高度谨慎。