黑色素瘤

一句话：黑色素瘤是黑色素细胞恶性肿瘤，UV 暴露为主因、BRAF V600E/K 驱动约一半皮肤型——治疗经历了从化疗"十死无生"到 CTLA-4/PD-1 免疫检查点（ipilimumab 2011 首个 IO）+ BRAF/MEK 靶向（vemurafenib 2011 首个 BRAF）的历史性逆转，CheckMate 067 十年 OS 达 72 月，继以 LAG-3 双抗和 TIL 细胞治疗开辟新前沿。

症状与转归

• 疾病症状： 黑色素瘤早期信号是现有色素痣或新生皮损的 ABCDE 变化——不对称（Asymmetry）、边界不规则（Border）、颜色不均（Color）、直径 >6 mm（Diameter）、进展/隆起/变化（Evolving）。皮损可出现出血、溃疡、瘙痒、卫星灶。皮肤镜是初筛工具。确诊依赖切除活检（完整切除，边缘 1-3 mm），禁忌刮除或切开活检（致种植转移）。病理报告需包含 Breslow 厚度、溃疡状态、有丝分裂率和淋巴血管侵犯（LVI）。晚期症状取决于转移部位：肺转移（咳嗽/呼吸困难）、肝转移（黄疸/腹痛）、骨转移（骨痛）、脑转移（头痛/神经功能缺损，发生率高达 40-50%）。
• 疾病转归： 早期（I-II 期）手术可治愈——5 年相对生存率 >90%（SEER）。III 期区域淋巴结转移降低 RFS，但辅助 IO 已显著改善预后。IV 期转移是临床最大挑战——历史 5 年 OS <10%（2010 年前化疗时代），IO + 靶向时代 5 年 OS 提升至 50-60%：CheckMate 067 10 年随访 mOS 达 72.1 月（nivo+ipi 组，Wolchok 2025 NEJM），这是转移性黑色素瘤乃至所有实体瘤中最长的 IO 随访数据。脑转移（M1d）、LDH 升高和肝转移预后最差。

流行病学

• 全球： GLOBOCAN 2022（Bray 2024）全球皮肤黑色素瘤新发 331,722 例（所有癌症第 17 位）、死亡 58,667 例；高发于白种人和 UV 暴露人群——澳大利亚/新西兰发病率全球最高（~40/10 万），欧洲 ~15/10 万，亚洲和非洲极低（<1/10 万）。男女比约 1.5:1，中位诊断年龄约 65 岁。
• 美国： ACS 2024估计浸润性皮肤黑色素瘤新发约 100,640 例 + 原位约 56,830 例，死亡约 8,290 例。SEER 2026预测新发约 112,950 例。5 年相对生存率（2014-2020）：所有分期 94.4%、局限期 99.4%、区域期 71.9%、远处转移期 35.5%。
• 中国： 黑色素瘤低发但发病率上升——GLOBOCAN 2022 中国新发约 8,800 例（C43）、死亡约 4,500 例。中国黑色素瘤亚型分布与西方截然不同：肢端型（acral lentiginous，~50%）和黏膜型（~20%）比例显著高于西方（肢端 <10%），因此 UV 暴露不是中国主要病因，BRAF V600 突变率也低于西方（~25% vs ~50%）（CSCO 2023）。

发病机制与临床评估

• 发病机制： 黑色素瘤核心驱动为 UV 诱导 DNA 损伤——C→T 突变签名是 UV 暴露的分子标志，由此激活关键致癌通路：BRAF V600E/K 突变（~50%，皮肤型白人）、NRAS Q61（~15%）、NF1 失活（~15%），三者构成 MAPK 通路激活的主要分支。信号通路：BRAF → MEK → ERK 驱动增殖/存活，PI3K/Akt 介导抗凋亡，MITF 调控黑色素细胞分化，CDKN2A 失活（p16INK4a）导致细胞周期检查点失控。与此同时，肿瘤通过 PD-1/PD-L1/CTLA-4 轴介导 免疫逃逸——T 细胞耗竭是 IO 耐药的核心机制。这些机制为下游诊断（皮肤镜/切除活检/BRAF 分子检测）和靶点选择（BRAF/MEK/PD-1/CTLA-4/LAG-3）奠定了分子基础。
• 诊断： 皮肤镜（dermatoscopy）用于初筛。完整切除活检（非刮除/切开）是确诊金标准——病理评估 Breslow 厚度、溃疡、有丝分裂率、LVI。SLNB（前哨淋巴结活检）用于 ≥ T1b 病变（Breslow >0.8 mm 或 <0.8 mm 伴溃疡）评估区域转移。分子检测 BRAF V600E/K 是靶向治疗的前提条件——所有 III/IV 期患者均应检测。PET-CT 评估全身转移。脑 MRI（优于 CT）评估脑转移——黑色素瘤脑转移发生率高达 40-50%，MRI 是必查项目（NCCN）。
• 分子分型（核心分层维度一，决定靶向治疗选择）： BRAF V600E/K 突变率约 40-50%（皮肤型，白人），是是否可用 BRAF+MEK 双联的前提。NRAS Q61 突变 ~15%（目前无靶向标准治疗）。NF1 失活突变 ~3-5%（与 UV 暴露相关）。KIT 突变多见于黏膜/肢端型（中国人群比例更高）。中国皮肤黑色素瘤 BRAF V600 突变率低于西方（~25%），肢端/黏膜型分别以 KIT 和其他驱动为主。
• AJCC 第 8 版分期（核心分层维度二，决定治疗策略）： I-II 期（局限，手术可治愈）→ III 期（区域淋巴结转移，需辅助治疗）→ IV 期转移（M1a 皮肤/皮下/远端淋巴结、M1b 肺、M1c 其他内脏、M1d 脑伴或不伴其他部位）。脑转移（M1d）和LDH > ULN预后最差。
• 免疫特征（核心分层维度三，影响 IO 疗效）： PD-L1 表达（CPS ≥1 vs <1）、TMB（≥10 mut/Mb）和肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）密度与 IO 疗效相关——但 PD-L1 阴性患者仍可从 IO 获益，NCCN 不推荐仅凭 PD-L1 排除 IO 治疗。既往 IO 暴露决定后线策略——IO 进展后可考虑 TIL（lifileucel）、T-VEC 或化疗。
• 临床终点指标： 黑色素瘤临床试验主要观察指标——OS（总生存，金标准，CheckMate 067 以 OS 为主要终点，mOS 72.1 月）、PFS（无进展生存，RELATIVITY-047/COLUMBUS 主要终点）、ORR（客观缓解率，RECIST 1.1 标准，C-144-01 TIL ORR 31.5%）、DoR（缓解持续时间，评估 IO 持久性）、RFS（无复发生存，辅助治疗核心终点，KEYNOTE-054 RFS HR 0.57）、DMFS（无远处转移生存，辅助 setting 次要终点）、pCR（病理完全缓解，新辅助 setting 评估指标）。辅助治疗以 RFS 为主、转移期以 OS/PFS 为主、TIL/新抗原疫苗等新疗法还需关注 DoR。

疾病簇和相关疾病

• 机制相近疾病： 黑色素瘤与 肺癌、结直肠癌、肾细胞癌共享 BRAF V600E 突变和免疫检查点通路（CTLA-4/PD-1/PD-L1）。BRAF V600E 在黑色素瘤（~50%）、NSCLC（~2-3%）和 CRC（~8-10%）中均可使用 BRAF+MEK 双联（dabrafenib + trametinib 已跨适应症获批）。IO 检查点抑制剂在黑色素瘤、肺癌、肾癌中的疗效机制高度相似，均以高 TMB/UV 暴露相关的免疫原性为基础。
• 鉴别与共病： 葡萄膜黑色素瘤（uveal melanoma）是独立亚型——起源于眼葡萄膜黑色素细胞，GNAQ/GNA11 突变为主（而非 BRAF），肝转移为主（而非肺/脑），对皮肤型黑色素瘤的 IO/BRAF 靶向不敏感，tebentafusp（gp100 TCR 双特异性）是首个延长 OS 的疗法。基底细胞癌（BCC）和皮肤鳞状细胞癌（cSCC）同属 UV 驱动的皮肤恶性肿瘤但治疗路径不同（hedgehog 通路 / IO）。

现有治疗

• 治疗阶梯： 早期（I-II 期：广泛局部切除 ± SLNB）→ 辅助（IIB-IV 期切除后：pembro/nivo IO 辅助 或 dabrafenib+trametinib BRAF+MEK 辅助）→ 转移期一线（BRAF WT：nivo+ipi 或 pembro 单药 或 nivo+relatlimab；BRAF V600E/K：dabrafenib+trametinib 或 encorafenib+binimetinib 或 BRAF+MEK 后切换 IO）→ 后线（lifileucel TIL、T-VEC 溶瘤病毒、化疗 dacarbazine/temozolomide）。

黑色素瘤全身治疗按通路分为四大类：

治疗格局总结： 黑色素瘤治疗经历了三个历史性阶段。化疗时代（2010 前）：dacarbazine/temozolomide 有效率 <15%，转移期 5 年 OS <10%，黑色素瘤是"最致命皮肤癌"。IO 突破（2011-2015）：Hodi 2010 NEJM 报告 ipilimumab（CTLA-4）首次在 RCT 中改善转移性黑色素瘤 OS（10.1 vs 6.4 月），FDA 2011-03 批准——这是首个 IO 黑色素瘤疗法。Chapman 2011 NEJM 同年报告 vemurafenib（BRAF V600E）BRIM-3 试验 OS 和 PFS 显著优于 dacarbazine（HR 0.37 死亡风险降低 63%），FDA 2011-08 批准。随后 pembrolizumab（KEYNOTE-006, Robert 2015 NEJM）和 nivolumab 分别于 2014-09/12 批准，Larkin 2015 NEJMCheckMate 067 确立 nivo+ipi 双 IO mOS 72.1 月（10 年更新 Wolchok 2025）。靶向联合（2013-2018）：COMBI-v（Robert 2015 NEJM）确认 dabrafenib+trametinib OS 优于 vemurafenib 单药；COLUMBUS（Dummer 2018 Lancet Oncol）确认 encorafenib+binimetinib mPFS 14.9 月，优于 vemurafenib 7.3 月；coBRIM（Larkin 2014 NEJM）确认 vemurafenib+cobimetinib mPFS 9.9 vs 6.2 月。新型前沿（2022+）：Tawbi 2022 NEJMRELATIVITY-047 确认 nivo+relatlimab（LAG-3）mPFS 10.1 vs 4.6 月——2022-03 FDA 批准 Opdualag 成为首个 LAG-3 IO 双抗。Chesney 2022 JITCC-144-01 确认 lifileucel TIL ORR 31.5%，2024-02 FDA 批准 Amtagvi 成为首个实体瘤 TIL 细胞治疗。

范式演变：化疗（2010 前）——OS <10%，无有效疗法 → IO 突破（2011-2015）——ipilimumab/vemurafenib 双破冰，nivo+ipi mOS 72 月 → LAG-3/TIL 新前沿（2022+）——nivo+relatlimab 首个 LAG-3 双抗、lifileucel 首个 TIL 细胞治疗。

研发前沿

• 相关靶点分析： 黑色素瘤靶点格局围绕四条主线展开——① MAPK 通路靶向（BRAF + MEK 双联已为 BRAF V600 突变标准疗法，三联（BRAF+MEK+SPIBi/ERK 抑制剂）和 NRAS/NF1 靶向为耐药后方向）；② 免疫检查点（PD-1 + CTLA-4 双联 mOS 72 月为标杆，LAG-3（relatlimab）已获批，TIGIT/Tim-3/CD137/OX40 为探索中新型检查点，但 TIGIT 多项 Ph3 失败提示增量门槛高）；③ 细胞治疗（TIL lifileucel 已获批首个实体瘤 TIL，下一代记忆型/基因工程增强型/"现货型" TIL 在研）；④ 肿瘤疫苗与 mRNA（mRNA-4157 个体化新抗原疫苗首个进入 Ph3，开辟 mRNA 从传染病向肿瘤免疫迁移的赛道）。此外，葡萄膜黑色素瘤的 gp100 TCR 双特异性 tebentafusp 针对独立亚型。下表汇总主要靶点与代表产品（含未上市）：

• TIL 细胞治疗——从概念到获批： lifileucel（Amtagvi, Iovance）于 2024-02-16 FDA 批准，成为首个实体瘤 TIL 细胞治疗——C-144-01（Chesney 2022 JITC）纳入 153 例重度预治疗患者（中位 3.3 线治疗，含 IO 后进展），ORR 31.5%、CR 7.8%。荷兰 Rohaan 2022 NEJMTIL vs ipilimumab Ph3——TIL ORR 49% vs 21%、mPFS 8.8 vs 3.3 月，TIL 首次在 Ph3 中击败 IO。TIL 面临的挑战：需手术切除肿瘤组织制备（周期 3-5 周）、淋巴清除化疗毒性、IL-2 输注毒性、产能瓶颈限制可及性、成本极高（~$50 万）。下一代 TIL（记忆型 TIL、基因工程增强型）和"现货型"TIL 正在开发中。
• mRNA 个体化新抗原疫苗——首个癌症疫苗 Ph3： mRNA-4157（Moderna + Merck） 是基于肿瘤全外显子测序设计的个体化 mRNA 新抗原疫苗，联合 pembrolizumab 用于高危辅助和转移 setting。Ph2 KEYNOTE-942 显示 vs pembro 历史对照 RFS 改善。INTerpath-001 Ph3（NCT05933577，辅助 setting 高危 II–IV 期切除后，n=1,089，2023-07 启动已入组完成；注册登记主要完成 2029-10，公司口径 2026 数据读出）正在进行——这是首个进入 Ph3 的 mRNA 癌症疫苗。若阳性，将开辟个体化新抗原免疫治疗新范式，验证 mRNA 技术从传染病向肿瘤免疫治疗的迁移。
• 新型免疫检查点与联合策略： TIGIT、Tim-3、CD137（4-1BB）激动剂、OX40 等新型免疫检查点正在黑色素瘤中探索——但多项 Ph3 失败（如 tiragolumab TIGIT + atezo 在其他瘤种失败），提示新靶点必须在 IO 标准背景上证明增量。中国管线包括恒瑞（PD-1 + LAG-3 双抗 SHR-1701）、信达（IBI322 PD-1/CTLA-4 双抗）、君实（toripalimab + CTLA-4）、康方（cadonilimab PD-1/CTLA-4 双抗）等多家布局黑色素瘤适应症。

患者漏斗

高危人群（UV 暴露/家族史/大量痣/免疫抑制）→ 皮肤镜筛查（ABCDE 评估）→ 切除活检确诊（Breslow 厚度 + 病理）→ SLNB 前哨淋巴结活检（≥ T1b）→ 分子检测 BRAF V600E/K → 分期评估（PET-CT + 脑 MRI）→ I-II 期手术（± 辅助）/ III 期手术 + 辅助 IO 或 BRAF+MEK（pembro EORTC 1325 RFS HR 0.57；nivo CheckMate 238 RFS HR 0.65）/ IV 期转移：BRAF V600E/K 选 BRAF+MEK 或 IO；BRAF WT 选 IO（nivo+ipi 或 pembro 或 nivo+relatlimab）→ 后线（lifileucel TIL / T-VEC / 化疗）

每步均有显著流失：筛查缺口——公众对 ABCDE 认知不足，晚期诊断比例高（中国尤其严重，肢端型发现时常已 III-IV 期）；分子检测缺口——下沉医院缺乏 BRAF 检测能力，BRAF 阳性患者未获靶向治疗；辅助治疗缺口——IIB-IV 期切除后辅助 IO 未充分使用（尤其中国 NRDL 覆盖后可及性改善）；IO 可及性缺口——nivo+ipi 高毒性限制使用，PD-1 单药部分人群无效（原发耐药 30-40%）；脑转移挑战——脑转移发生率 40-50%，需特殊管理（立体定向放疗/鞘内 IO）；TIL 可及性极低——lifileucel 仅限中心制备，全球产能不足。

疾病投资前瞻

• 未满足需求： ① PD-1 单药原发耐药 30-40%——约三分之一转移性黑色素瘤患者对 PD-1 单药无应答，需更有效的一线联合策略；② BRAF+MEK 耐药——中位 6-15 月后不可避免耐药，MAPK 旁路和非黑色素细胞转化是主要机制，亟需耐药后策略；③ 脑转移管理——发生率 40-50%，仍是主要死亡原因，脑内 IO 穿透和局部放疗策略需优化；④ IO 进展后选择有限——lifileucel TIL 虽已获批但产能/可及性极低；⑤ 中国可及性差距——encorafenib/binimetinib/cobimetinib/lifileucel/T-VEC 均未 NMPA 批准，中国黑色素瘤患者（~8,800 例/年）可及的前沿疗法少于西方；⑥ 肢端/黏膜型——中国高发的亚型对西方开发的 IO/BRAF 疗效数据有限，缺乏针对性研究。
• 竞争格局： 黑色素瘤药物市场按通路划分——IO 检查点（BMS nivolumab/ipilimumab/relatlimab 三产品布局最深，Opdivo + Yervoy + Opdualag 组合；Merck pembrolizumab Keytruda 全球销售第一 IO；Roche atezolizumab Tecentriq PD-L1）；BRAF+MEK（Novartis dabrafenib+trametinib Tafinlar+Mekinist；Pfizer/Array encorafenib+binimetinib Braftovi+Mektovi；Roche/Genentech vemurafenib+cobimetinib Zelboraf+Cotellic）；TIL（Iovance lifileucel Amtagvi 独占——首个实体瘤 TIL，产能扩大是关键瓶颈）；mRNA 疫苗（Moderna + Merck mRNA-4157，首个 Ph3 mRNA 癌症疫苗）；溶瘤病毒（Amgen T-VEC Imlygic）。中国管线包括恒瑞/信达/君实/康方 PD-1 和双抗布局。
• 投资催化： mRNA-4157 INTerpath-001 Ph3 数据读出（首个 mRNA 癌症疫苗 Ph3，将定义个体化新抗原疫苗赛道）；下一代 TIL（基因工程增强型、现货型）的 Ph2 数据；新型 LAG-3/TIGIT 联合的 Ph3 结果；BMS nivo+relatlimab 一线 Ph3（RELATIVITY-096）数据；encorafenib/binimetinib NMPA 获批进展（中国 BRAF 突变患者增量）；中国 PD-1/CTLA-4 双抗在黑色素瘤（尤其肢端型）的探索数据；NCCN 指南对新型联合疗法的推荐更新。

一句话综述：黑色素瘤投资看 mRNA 个体化疫苗 Ph3（Moderna/Merck 开辟新赛道）+ TIL 产能扩大和新一代设计（Iovance 独占→竞争者进入）+ LAG-3/TIGIT 联合 IO 增量证明 + 中国肢端/黏膜型针对性疗法——黑色素瘤是 IO 和靶向治疗验证最成功的实体瘤，CheckMate 067 十年 mOS 72 月是标杆，但 PD-1 原发耐药 30-40% 和 BRAF+MEK 耐药仍是核心未满足需求，TIL/mRNA 疫苗/新型双抗是下一波突破口。