KRAS G12C（KRAS p.G12C 突变蛋白）
一句话：KRAS 12 位密码子甘氨酸→半胱氨酸（G12C）突变蛋白，曾被视为"不可成药"的肿瘤驱动突变，2013 年 Shokat 团队发现 switch-II 口袋后实现共价抑制突破；代表药物：sotorasib（2021 FDA 首个加速批准）、Krazati/adagrasib（BMS，2022）。覆盖 ~13–14% NSCLC、3–4% CRC、1–2% 胰腺癌。
靶点生物学基础与成药机制
生物学基础
KRAS（Kirsten 大鼠肉瘤病毒癌基因同源物）是 RAS 家族小 GTP 酶（与 HRAS、NRAS 同族），在 RAS-RAF-MEK-ERK 通路中作为信号开关：结合 GTP 时激活（on-state）、结合 GDP 时失活（off-state）。KRAS 通过 GEF（SOS1）促进 GDP→GTP 交换、GAP（NF1）促进 GTP 水解。G12C 突变（12 位 Gly→Cys）使GTP 酶活性丧失、KRAS 持续激活，驱动肿瘤增殖。KRAS G12C 突变频率：肺腺癌 13–14%、结直肠癌 3–4%、胰腺导管腺癌 1–2%、其他实体瘤 <1%。
疾病相关
- NSCLC（肺腺癌 13–14%）：最常见的 KRAS G12C 实体瘤，吸烟史相关；
- 结直肠癌（3–4%）：多与 APC/TP53 共突变；
- 胰腺癌（1–2%）：预后差；
- 其他：胆道癌、阑尾癌、子宫颈癌等罕见。
成药性
历史上 RAS 因表面光滑、无明显结合口袋被视为"不可成药"。2013 年 Shokat 团队（UCSF） 发现 KRAS G12C 突变引入的 Cys12 半胱氨酸侧链可与共价小分子结合，并发现 switch-II 口袋（GDP 结合状态下的瞬态口袋）。共价抑制剂锁定 KRAS 于非活性 GDP 构象。代表药物：
- sotorasib（AMG 510，安进，2019 ASCO 首份 Ph1 数据，2021 FDA 加速批准）；
- adagrasib（Krazati，Mirati/BMS，2022 FDA 加速批准）；
- 下一代：非共价泛 KRAS、G12D/G13C/V/K 突变选择性、SOS1/GEF 抑制剂、PROTAC、mRNA 疫苗等。
On-target / 脱靶毒性
- 胃肠道（腹泻、恶心，最常见）；
- 肝酶升高（ALT/AST，需监测）；
- 间质性肺病（ILD）（罕见 1–3%，但严重需停药）；
- 肾损伤（罕见）；
- 长期安全性数据仍在积累。
药物形式（Modality）比较
| 形式 | 代表 | 潜在优势 | 可能缺点 |
|---|---|---|---|
| 共价小分子（GDP 锁定） | sotorasib、adagrasib | 首批上市的 KRAS 抑制剂；口服便利 | 仅 G12C；脑转移穿透有限（adagrasib 较优）；OS 边际 |
| 非共价（多种构象） | RMC-6291（Revolution/赛诺菲） | 可同时抑制 GDP/GTP 构象；可能更广活性 | 早期临床 |
| 泛 KRAS（G12D/G13C/SOS1） | RMC-4630、BGB-282 | 覆盖更广突变 | 早期 |
| PROTAC/降解剂 | CFT-1946（C4 Therapeutics） | 完全消除 KRAS 功能（含 GTP 结合态） | 早期 |
| mRNA 肿瘤疫苗 | mRNA-5671（Moderna/默沙东） | 免疫激活，长期记忆 | 早期 |
| 抗体偶联/双抗 | 早期 | — | 早期 |
未来趋势：KRAS 从"不可成药"到"first-in-class"，新一代迭代：脑转移更优、非共价/泛 KRAS、联合方案（+ EGFR 抗体 CRC、+ PD-1 NSCLC）。
靶点药物竞争格局
| 药品名称 | 企业 | 药物形式 | 注册阶段 | 适应症 | 差异化 | 销售额（2025） |
|---|---|---|---|---|---|---|
| sotorasib | 安进 | 共价 KRAS G12C 抑制剂 | 已上市（美2021加速） | NSCLC（KRAS G12C+）二线 | 首个上市 | $3–4 亿 |
| 阿达格拉西布 | BMS（Mirati） | 共价 KRAS G12C 抑制剂 | 已上市（美2022） | NSCLC（KRAS G12C+）二线 + CRC 联合 | 脑转移数据较优 | $1.5–2 亿 |
| 格索雷塞 | 英生物/正大天晴 | 共价 KRAS G12C 抑制剂 | NDA（中2024） | NSCLC | 中国本土 | — |
| BGB-282 | 百济神州 | 下一代 KRAS G12C | I/II 期 | NSCLC/CRC | 早期 | — |
| JDQ443 | 诺华 | 共价 KRAS G12C | III 期 | NSCLC | 早期数据 | — |
| RMC-6291 | Revolution/赛诺菲 | 非共价 | I 期 | NSCLC | 非共价 | — |
| MK-1084 | 默沙东 | 共价 | II 期 | NSCLC | 联合 PD-1 | — |
| BBO-8520 | BBOT | 直接共价ON/OFF抑制剂 | I/II期 | KRAS G12C+ NSCLC | 同时覆盖活化/失活构象；17例早期ORR 65% | — |
研发失败史：sotorasib CodeBreaK 200 确证性 Ph3 PFS 获益但 OS 边际；FDA 2024 ODAC 要求补充数据。
竞争逻辑及展望：KRAS G12C 赛道从"first-in-class"走向"best-in-class"，sotorasib/adagrasib 面临新一代（脑转移更优、非共价、泛 KRAS）挑战；联合方案（+ EGFR 抗体 CRC、+ PD-1 NSCLC、+ SOS1）是关键差异化路径。
BBO-8520以直接共价ON/OFF覆盖进入竞争。其17例可评估NSCLC患者65% ORR与pembrolizumab联合的早期耐受性来自公司Phase 1截止数据，尚不能据此确认相对上市药物的比较优势。
核心适应症及拓展
- 已验证适应症：NSCLC（KRAS G12C+）二线（FDA 加速批准 sotorasib/adagrasib）。
- 潜力适应症：CRC（联合 EGFR 抗体）、胰腺癌、胆道癌、其他实体瘤（泛 KRAS）。
- 市场规模排序（待核实）：NSCLC（全球年新发 KRAS G12C NSCLC ~10 万美/欧/日）、CRC（~3 万）、胰腺癌（~1 万）。
一句话投资观点：KRAS G12C 突破打开 KRAS 靶点时代，但赛道快速迭代；best-in-class + 联合方案 + 下一代（非共价/泛 KRAS/PROTAC）是投资焦点，sotorasib 的先发优势需通过适应症拓展+联合维持。