SOS1（RAS 鸟苷酸释放蛋白 1）
一句话：RAS 通路上游 GEF——催化 RAS•GDP → RAS•GTP 转换的关键活化步骤，与 SHP2 同属"上游 RAS 调控"靶点；抑制 SOS1 可广谱阻断多种 KRAS 突变（G12C/G12D/G12V/G13D/Q61H）驱动的 MAPK 信号，单药适应症比 G12C 选择性抑制剂更广；代表在研品种 HY-0006（汇宇制药）、BI-1701963（勃林格殷格翰）、JAB-3312（加科思），目前均处于 I/II 期。
靶点生物学基础与成药机制
生物学基础
- 分子功能：SOS1 是 RAS 鸟苷酸交换因子（GEF），催化 RAS 蛋白从失活态（RAS•GDP）转换为活化态（RAS•GTP）。活化的 RAS•GTP 随后激活 RAF-MEK-ERK（MAPK） 与 PI3K-AKKT-mTOR 等下游致癌通路。
- 上游调控：受体酪氨酸激酶（如 EGFR）活化后通过 SHC-GRB2 复合物招募 SOS1 至细胞膜，激活 RAS。
- 亚细胞定位：细胞质（与 GRB2 形成复合物被招募至细胞膜内侧）。
疾病相关
- 与 KRAS G12C 抑制剂协同：G12C 共价抑制剂（sotorasib、adagrasib）只锁定失活态 G12C；SOS1 抑制可同时降低其他 KRAS 突变体的活化水平——联用理论上可克服或延缓 G12C 抑制剂获得性耐药。
成药性
- 结合口袋：SOS1 催化域的 RAS-SOS1 相互作用界面（靠近 Switch II 区域）。
- 药理作用：阻断 SOS1 与 RAS 的结合 → RAS 停留于 GDP 失活态 → 下游 MAPK 信号抑制 → 肿瘤细胞增殖抑制。
- 联合策略：与 EGFR-TKI（奥希替尼）、MEK 抑制剂（曲美替尼）或 KRAS G12C 抑制剂联用。
On-target / 脱靶毒性
- 治疗窗：SOS1 参与正常生长因子信号，系统性抑制可能带来皮肤、胃肠等 MAPK 轴相关毒性；联用时还需区分叠加毒性和通路脱靶。
临床在研代表
| 在研品种 | 公司 | 阶段 | 适应症 |
|---|---|---|---|
| BI-1701963 | 勃林格殷格翰 | I 期（单药+联合曲美替尼） | KRAS 突变实体瘤 |
| HY-0006（HYP-6589 片） | 汇宇制药 | I 期（单药完成；联合 奥希替尼 2026年1月 获批） | 晚期实体瘤、EGFR+ NSCLC |
| JAB-3312 | 加科思 | I/II 期 | KRAS 突变实体瘤 |
在研适应症分布
- 非小细胞肺癌：核心适应症——KRAS 是 NSCLC 最常见驱动突变之一（约 25%），G12C 占其中的 ~40%；SOS1 抑制理论上覆盖所有 KRAS 变体。
- 胰腺癌、结直肠癌：KRAS 突变率分别 ~90% 和 ~40%，未满足医疗需求极大。