阿达格拉西布

一句话投资定位：BMS（2024 年自 Mirati 收购）的共价不可逆 KRAS G12C 抑制剂，与安进 sotorasib 同为"不可成药"靶点 KRAS 的破局者；2022 年 FDA 加速批准二线 KRAS G12C+ NSCLC，2024 年拓展 CRC 联合西妥昔单抗，是 BMS 增长组合中精准肿瘤重要一极，但销售爬坡弱于预期、CRC 确认性试验失利为关键风险点。

药物基本情况

• 药物机制：靶向 KRAS G12C 突变体——不可逆共价结合突变型 KRAS(G12C) 的 switch-II 口袋，将其锁定在失活的 GDP 结合态，阻断下游 RAF/MEK/ERK 与 PI3K 通路信号传导，从而抑制肿瘤细胞增殖与存活。区别于第一代 Ras 焦虑的是 G12C 半胱氨酸的"开关-II"口袋提供了可成药的共价锚点。本品具中枢神经系统穿透（与 lumakrasib 差异化之一），对脑转移 NSCLC 有一定活性。
• 药物定位：核心适应症为KRAS G12C 突变的局部晚期/转移性 NSCLC（约占 NSCLC 14%）二线及以后治疗，以及联合西妥昔单抗用于 KRAS G12C+ 经治 CRC。直接竞品为安进 sotorasib（Lumakras）——两者均 2021/2022 年加速批准、ORR 43% vs 36%（非头对头）；罗氏 divarasib（GDC-6036）III 期数据优于两者构成新一代威胁。差异化优势：longer half-life（23 h，持续抑制）、CNS 穿透；劣势：QT 延长 / 胃肠道与肝肾毒性较 sotorasib 略高。
• 用药方式：口服片剂 600 mg 每日两次（BID），随餐或不随餐均可；持续用药直至疾病进展或不可耐受毒性。

临床开发与注册

关键临床数据解读

• KRYSTAL-1（NSCLC 单臂 II 期，加速批准依据）：112 例既往含铂化疗及免疫治疗后进展的 KRAS G12C+ NSCLC，ORR 43%（95% CI 34–53），全部为 PR；mDOR 8.5 月（95% CI 6.2–13.8），mPFS 6.5 月，mOS 12.6 月。基线含 34% 脑转移史患者，颅内 ORR 33%。
• KRYSTAL-12（III 期确认性试验，2025 阳性）：对比 SOC 化疗（多西他赛或培美曲塞）二线 KRAS G12C+ NSCLC，主要终点 PFS 达统计学显著与临床意义的改善——确认 II 期单臂数据，转换为常规批准的关键支撑（具体 HR 数值待核实）。
• CRC 联合方案（KRYSTAL-1 CRC 队列）：adagrasib + 西妥昔单抗治疗经治 KRAS G12C+ mCRC，ORR 34%（2024 FDA 加速批准）；但2025 确认性 III 期未达主要终点（待核实），FDA 标签存续风险为关键负面催化。
• 安全性差异化：≥3 级 TRAE 约 43%、间质性肺病（ILD）发生率约 4%（均为试验/标签级近似值；BMS 10-K 未披露精确安全性率）；常见胃肠道（恶心/腹泻/呕吐）、QT 间期延长（需 ECG 监测）、肝毒性（AST/ALT 升高）；相较 索托雷塞，QT 延长与肝酶升高略突出，ILD 信号相当。
• 综合评价：临床价值显著（破解 KRAS "不可成药"+ CNS 活性），但单臂 ORR 与 sotorasib 接近、未现碾压性差异化；KRYSTAL-12 III 期 PFS 阳性稳住 NSCLC 标签，CRC 确认性失利是 2025 年最大回调风险。

公司产品组合和企业间竞争

• 本公司布局：BMS 在精准肿瘤矩阵中，adagrasib 与 伦康依隆妥单抗（EGFR×HER3 ADC）、BNT327（PD-L1×VEGF 双抗）等共同构成下一代实体瘤组合；CNS 穿透特性可与脑转移高发的 NSCLC 适应症协同。
• 重点竞争企业：
  • 安进 sotorasib（Lumakras）：首个 FDA 加速批准（2021）的 KRAS G12C 抑制剂，NSCLC 单臂 ORR 约 36%（试验近似值；BMS 10-K 未披露竞品数据）；2025 因确认性试验未达 OS 主要终点，FDA 缩窄适应症为二线加速批准——本品相对受益。
  • 罗氏 divarasib（GDC-6036）：2025 III 期数据优于 adagrasib 与 sotorasib，被誉为"第二代 KRAS G12C"，对 BMS/Amgen 双双构成威胁（待核实）。
• 竞争格局展望：KRAS G12C 赛道 2025 总市场仅 ~$5 亿（远低于预期），核心痛点为仅二线应用、ORR 上限 40%、耐药快；下一代（divarasib、联合 CDK4/6/SHP2/EGFR/PD-1）能否打开一线及 CRC/胰腺等实体瘤广度决定峰值天花板，GlobalData 预测本品 2029 ~$13 亿——待核实，存在显著下修风险。

商业化历程

销售峰值

• AI 全球峰值预测：参考 GlobalData，2029 ~$13 亿；但考虑 CRC 风险与 divarasib 冲击，实际峰值或 $8–12 亿（待核实）；峰值拆分：NSCLC 二线（约 70%）+ CRC 联合（约 20%）+ 其他实体瘤拓展（约 10%），均为分析师情景估算、非 BMS 公司披露。
• 重点对标产品：sotorasib（Lumakras） 2024 ~$1.3 亿（安进披露）；辉瑞 ARS-3248（待核实）；罗氏 divarasib（早期数据优，未上市）。

授权与合作（BD）

• 全球权益：BMS 100% 全球权益（含美国、欧、日、中）。中国权益：Mirati 此前与再鼎（Zai Lab）有合作（待核实是否含 adagrasib），BMS 收购后承继。
• 授权和合作历程：Mirati 原研；2024 年 1 月 BMS 完成 Mirati 收购（约 $48 亿股权 + CVR），获 adagrasib + MRTX1719（MTAP/CDKN2A）等 KRAS/MAPK 管线。本次收购是 BMS 增长组合扩张关键一步。
• 专利诉讼：与安进关于 KRAS G12C 抑制剂平台专利的诉讼持续（待核实）。

里程碑和催化剂

未来 6–24 个月关键节点：

• 2026：FDA 对 CRC 适应症确认性试验失利后的标签审议（撤回或缩窄风险）；
• 2026–2027：KRYSTAL-12 OS 数据更新（决定 NSCLC 加速→常规批准转换）；
• 2026–2027：一线 NSCLC 联合 PD-1（KRYSTAL-27）/联合化疗（KRYSTAL-35）III 期数据读出；
• 2026–2027：胰腺癌、胆管癌等 ORR 数据读出。

主要风险：CRC 标签撤回 / divarasib 一线挤压 / 销售爬坡持续弱于预期（已弱于 GlobalData 5 年前预测的 50%）/ 耐药机制涌现。

产品年表