白介素-23
一句话：自身免疫疾病领域的核心细胞因子靶点——异二聚体（p19+p40）驱动 Th17 轴炎症；从一代 IL-12/23 双靶 ustekinumab（Stelara，年峰值 ~$110 亿） 到新一代选择性 IL-23p19 抑制剂 risankizumab（Skyrizi，2025 年 ~$176 亿跃居自免之王）、guselkumab（Tremfya）、tildrakizumab（Ilumya），与 IL-17A 共同构成银屑病双轴。
投资视角
- 市场规模：全球 IL-23 通路（含 IL-12/23 双靶 + 选择性 p19）合计销售已超 $200 亿/年，是自身免疫领域仅次于 TNF 的第二大靶点轴；其中 ustekinumab（Stelara）2023 年峰值约 $108 亿，2024 年因生物类似药侵蚀下滑约 15% 至 ~$90 亿；risankizumab（Skyrizi）2025 年全年 $175.6 亿（同比 +50%+），成为 AbbVie 继 Humira 后的新"自免之王"。
- 核心逻辑：选择性 IL-23p19 抑制剂正在取代 IL-12/23 双靶与 TNF 抑制剂——疗效更优（头对头胜 ustekinumab）、安全性更好（不影响 IL-12 抗感染/抗肿瘤）、给药间隔更长（q8w/q12w）；risankizumab 与 guselkumab 正向 UC（溃疡性结肠炎）/CD（克罗恩病） 拓展，打开 IBD 这一比银屑病更大的市场。
- 投资关注：① AbbVie 的 Skyrizi 能否接棒 Humira 成为下一个 $200 亿级自免基石；② J&J 的 Tremfya 能否在 Stelara 生物类似药冲击下完成内部接力；③ 国产 IL-23p19 单抗（信达 IBI112、恒瑞、康方等）的差异化与出海空间；④ 与 IL-17A 抑制剂在银屑病适应症上的正面竞争（IL-23 在 IBD 有优势、IL-17A 在脊柱关节炎有优势）。
靶点生物学基础与成药机制
生物学基础
- 分子功能与家族：IL-23 是 IL-12 家族的异源二聚体细胞因子，由 p19（IL23A，独有） 与 p40（IL12B，与 IL-12 共享） 两个亚基经二硫键连接，p40 同时结合受体 IL-12Rβ1，p19 结合 IL-23R。
- 亚细胞定位：胞外（分泌型）；由活化的树突细胞、巨噬细胞分泌。
- 信号通路：IL-23 结合受体（IL-23R/IL-12Rβ1）→ JAK2/TYK2 磷酸化 → STAT3 主导（STAT4 次之）→ 驱动 Th17 细胞分化与稳定、促进 IL-17A/F、IL-22、IL-21 等效应因子产生 → 放大炎症级联。
- 参与/调节的细胞功能：维持 Th17、Tc17、ILC3、γδT 等固有/适应性免疫细胞的致炎表型；生理上参与抗真菌/胞外细菌的黏膜防御。
疾病相关
- 自身免疫/慢性炎症：IL-23/Th17 轴过度激活是银屑病（psoriasis）、银屑病关节炎（PsA）、克罗恩病（CD）、溃疡性结肠炎（UC）、强直性脊柱炎（AS）等的核心致病通路；IL-23 p19 基因多态性与 IBD/银屑病易感性明确相关。
- 路径：遗传易感 + 屏障损伤 → 树突细胞 IL-23 异常分泌 → Th17 扩增与效应因子（IL-17/IL-22）→ 中性粒细胞募集、角质形成细胞过度增殖、骨破坏（PsA）/黏膜炎症（IBD）→ 阻断 IL-23 即可切断 Th17 上游驱动。
- 与 IL-17A 的关系：IL-23 位于 IL-17A 的上游（IL-23 驱动 Th17 产生 IL-17A），二者构成"双轴"——IL-23 抑制剂在 IBD 有效而 IL-17A 抑制剂在 IBD 反而加重，提示 IL-23 还有 IL-17A 非依赖的致炎分支。
成药性
- 蛋白类型与定位：分泌型细胞因子，胞外可及，是单克隆抗体的理想靶点（不需透膜）。
- 功能区域/表位：药物分两类——① 抗 p40（IL12B）：ustekinumab 结合 p40，同时阻断 IL-12 与 IL-23（双靶）；② 抗 p19（IL23A）：risankizumab/guselkumab/tildrakizumab/mirikizumab 选择性结合 p19，仅阻断 IL-23 而保留 IL-12 的抗感染/抗肿瘤功能。
- 可能的药物作用机制：单抗结合细胞因子→空间阻断其与受体结合→中断 JAK-STAT 信号。小分子口服替代（TYK2/JAK 抑制剂如 deucravacitinib）作用于受体下游通路，属互补路线。
On-target / 脱靶毒性
- On-target（免疫抑制相关）：上呼吸道感染、机会性感染（结核再激活风险低于 TNF 抑制剂）；罕见超敏反应。
- 机制特异：抗 p40（ustekinumab）因同时阻断 IL-12，理论上抗感染/抗肿瘤免疫功能影响更大；选择性 p19 抑制剂的安全性优势是其头对头胜出的关键之一。
- IL-23 抑制剂在 IBD 反而有效，而 IL-17A 抑制剂在 IBD 加重——这是 IL-23/IL-17A 双轴最显著的临床分化点。
药物形式（Modality）比较
| 形式 | 代表 | 潜在优势 | 可能缺点 |
|---|---|---|---|
| 抗 p40 单抗（IL-12/23 双靶） | ustekinumab（Stelara，强生） | 上市最早、循证充分、适应症广 | 同时抑制 IL-12、疗效不及选择性 p19、生物类似药侵蚀 |
| 抗 p19 单抗（第二代） | 瑞莎珠单抗、guselkumab（Tremfya）、tildrakizumab（Ilumya）、米瑞奇珠单抗 | 选择性阻断 IL-23、疗效优、保留 IL-12、给药间隔长 | 价格高、IBD 起效慢于 TNF |
| 口服 TYK2 抑制剂（下游） | （德拉昔替尼，BMS） | 口服便利、避开注射负担 | 疗效不及生物制剂、适应症窄（银屑病） |
| 国产在研 p19 单抗 | 信达 IBI112（匹康奇拜单抗）、恒瑞 SHR-2002 | 国内定价优势、进口替代 | 临床数据积累阶段、出海不确定性 |
未来趋势：IL-23 通路正从一代双靶（ustekinumab）→ 二代选择性 p19 单抗（risankizumab/guselkumab）→ 适应症从皮肤（银屑病/PsA）向肠道（UC/CD）扩展；下一代竞争焦点是 ① IBD 适应症的注册数据与渗透、② 给药间隔延长（q12w → q16w 或更久）、③ 口服 TYK2 抑制剂对注射剂的补充/替代；生物类似药对 ustekinumab 的冲击将持续放大，原研转向新一代 p19 抑制剂完成内部接力。
靶点药物竞争格局
| 药品名称 | 企业 | 药物形式 | 注册阶段 | 适应症 | 差异化 | 销售额 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| ustekinumab（Stelara） | 强生 | 抗 p40 单抗（IL-12/23 双靶） | 已上市（FDA 2009） | 银屑病、PsA、CD、UC | 一代奠基、适应症广、循证最充分 | 2024 ~$90 亿（峰值 $108 亿，生物类似药侵蚀中） |
| 瑞莎珠单抗 | AbbVie | 抗 IL-23p19 单抗 | 已上市（FDA 2019） | 银屑病、PsA、CD、UC | 头对头胜 ustekinumab 与 adalimumab、给药 q12w | 2024 ~$117 亿；2025 ~$176 亿（自免之王） |
| guselkumab（Tremfya） | 强生 | 抗 IL-23p19 单抗 | 已上市（FDA 2017） | 银屑病、PsA、UC、CD | 首个 IL-23 抑制剂证实抑制 PsA 关节结构损伤（APEX）、强生内部接力 Stelara | 2024 ~$48 亿（估算，待核实） |
| tildrakizumab（Ilumya） | Sun Pharma | 抗 IL-23p19 单抗 | 已上市（FDA 2018） | 中重度斑块型银屑病 | 给药 q12w、定价较低 | 体量较小（待核实） |
| 米瑞奇珠单抗 | 礼来 | 抗 IL-23p19 单抗 | 已上市（FDA 2023） | UC（首个 IL-23p19 用于 UC 的口服前体）、CD 在研 | UC 适应症先发、皮下维持 | 上市早期，体量小（待核实） |
| 匹康奇拜单抗（IBI112） | 信达 | 抗 IL-23p19 单抗 | NDA/III 期 | 银屑病（中重度） | 国产领跑、进口替代潜力 | — |
| 德拉昔替尼（Sotyktu） | BMS | 口服 TYK2 变构抑制剂 | 已上市（FDA 2022） | 银屑病 | 口服、避开注射 | ~$1 亿+（待核实） |
研发失败史/挑战：① IL-23 抑制剂在强直性脊柱炎（AS）与银屑病关节炎关节结构损伤的疗效证据不如 IL-17A 抑制剂充分（guselkumab 是少数证实 PsA 关节保护者）；② IL-17A 抑制剂在 IBD 加重，IL-23 抑制剂在 IBD 有效，提示两轴适应症互补而非简单替代；③ ustekinumab 生物类似药（Amgen 等）2024-2025 在欧美陆续上市，原研收入快速流失，倒逼企业向 p19 升级。
竞争逻辑及展望：临床已形成清晰代次——一代 IL-12/23 双靶（ustekinumab）奠基并接近峰值 → 二代选择性 p19（risankizumab 领跑、guselkumab/tildrakizumab/mirikizumab 跟进）在皮肤适应症头对头胜出并向 IBD 扩展 → 口服 TYK2（deucravacitinib）作为便利化补充。未来卡位的关键是 ① 谁能率先在 IBD 建立 IL-23p19 的一线标准（risankizumab、guselkumab、mirikizumab 正面交锋）与 ② 给药间隔延长+口服化改善依从性。
核心适应症及拓展
市场规模排序（全球，量级，待核实）：
- 银屑病（最大）：患者基数大、长期维持治疗、多家产品竞争充分，是 IL-23 通路的核心价值池（百亿美元级）。
- IBD（UC + CD，第二大且增长最快）：患者基数大、TNF 抑制剂市场份额巨大且存在未满足需求，IL-23p19 抑制剂正在快速渗透，是 risankizumab/guselkumab/mirikizumab 下一阶段增长的关键战场。
- PsA/脊柱关节炎（第三）：IL-23 在 PsA 有效，但在 AS 不及 IL-17A，是相对小但稳定的池。
排序理由：银屑病以可及人群 × 长期维持 × 多产品成熟竞争领跑；IBD 增长空间最大（TNF 抑制剂替代红利）；PsA 与 IL-17A 共享市场。
一句话投资观点：IL-23 通路已进入"p19 单抗全面替代 p40 双靶 + 向 IBD 扩圈"的代次升级期——risankizumab（AbbVie）以 2025 年 $176 亿成为新自免之王、guselkumab（强生）完成 Stelara 内部接力，投资上聚焦① 掌握 IBD 一线标准的企业（AbbVie/强生/礼来）与 ② 国产 p19 单抗的进口替代与出海（信达 IBI112 领跑）；ustekinumab 生物类似药（含国产博安、正大天晴等）则是成本与渠道竞争的另一条线。