白介素-12/23 共享 p40 亚基
一句话：IL-12（驱动 Th1/NK 细胞）与 IL-23（驱动 Th17/炎症）共享的 p40 亚基（IL12B）——一次阻断两条致病性 T 细胞通路；乌司奴单抗（ustekinumab 乌司奴单抗）为首个抗 p40 单抗，曾为全球银屑病/IBD 旗舰品种。
靶点生物学基础与成药机制
生物学基础
IL-12 与 IL-23 是结构相关的异源二聚体细胞因子：IL-12 = p35(IL12A) + p40(IL12B)，主要由活化的抗原呈递细胞（DC、巨噬细胞）分泌，驱动 NK/T 细胞 IFN-γ 产生与 Th1 分化；IL-23 = p19(IL23A) + p40(IL12B) + p40，驱动 Th17 细胞分化、IL-17A/F 与 IL-22 产生。两者共享 p40 亚基（IL12B，染色体 5q31.1），是 IL-12 受体 β1 链（IL12RB1）结合位点。p40 亚基位于胞外分泌型细胞因子，抗体可及性高。
疾病相关
银屑病、银屑病关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎等免疫炎症疾病中，p40 亚基高表达；IL-12/23 双通路同时驱动 Th1 与 Th17 致病性 T 细胞。银屑病皮损中 p40 mRNA 表达上调 5–10 倍；克罗恩病肠黏膜 p40 蛋白水平与疾病活动度正相关。
成药性
p40 为分泌型胞外蛋白，结构上有明确的构象表位（D1 domain），IgG1 单抗可高亲和结合，半衰期长（Stelara ~3 周）。成药性高，已上市两个抗 p40 单抗：乌司奴单抗（ustekinumab，2009 首批）与 赛诺菲 Selarsartan（待核实）。与 IL-23 p19 选择性单抗（Tremfya/Skyrizi/Ilumya）形成代际竞争：抗 p40 同时阻断 IL-12 通路，理论上免疫抑制更广；抗 p19 选择性阻断 IL-23，避免 IL-12 介导的抗感染/抗肿瘤免疫损失。
On-target / 脱靶毒性
- On-target：上呼吸道感染、鼻咽炎（免疫抑制）；潜在结核再激活风险低于 TNF 抑制剂；罕见超敏反应。
- IL-12 通路阻断理论上削弱抗胞内菌/病毒免疫，但长期上市后数据支持相对良好安全性。
药物形式（Modality）比较
| 形式 | 代表 | 潜在优势 | 可能缺点 |
|---|---|---|---|
| 全人源 IgG1 单抗（抗 p40） | 乌司奴单抗 | 同时阻断 IL-12/23、半衰期长（~3周）、结核再激活风险低 | 抑制 IL-12 抗感染免疫；起效慢（~12 周） |
| 全人源 IgG1 单抗（抗 p19 选择性） | 古塞奇尤单抗、瑞莎珠单抗 | 选择性阻断 IL-23、保留 IL-12 通路、皮损清除率更高 | 不覆盖 IL-12 介导疾病（克罗恩病可能弱效） |
| 小分子 TYK2 抑制剂（下游通路） | Sotyralin（Deucravacitinib 已上市） | 口服、广谱（IL-12/23/Type I IFN） | 靶向特异性低、ADRs 多 |
未来趋势：抗 p19 选择性 IL-23 单抗（如 古塞奇尤单抗）在银屑病领域全面替代抗 p40 双阻断药 Stelara；Stelara LOE（美国 2025 生物类似药进入）加速份额流失；但克罗恩病/IBD 领域 Stelara 仍是重要选择；下一代口服 TYK2 抑制剂（JNJ-405186829 等）扩张口服小分子赛道。
靶点药物竞争格局
| 药品名称 | 企业 | 药物形式 | 注册阶段 | 适应症 | 差异化 | 销售额（2025） |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 乌司奴单抗 | 强生 | 全人源 IgG1 单抗 | 已上市(美2009/欧2009/中2017) | 银屑病/克罗恩病/PsA/UC | 首个抗 p40 单抗、IBD 适应症广 | ~$70 亿（LOE 下滑） |
| 古塞奇尤单抗 | 强生 | 全人源 IgG1 单抗(抗 p19) | 已上市(美2017) | 银屑病/PsA/克罗恩病/UC | IL-23 p19 选择性、皮损清除更彻底 | ~$52 亿（+双位数） |
| 瑞莎珠单抗 | AbbVie | 人源化 IgG1(抗 p19) | 已上市(美2019) | 银屑病/克罗恩病/UC | 报告完全皮损清除率最高梯队 | ~$140 亿（AbbVie，估算） |
| Ilumya/Tremfya 类 tildrakizumab | Sun Pharma/Zydus | 人源化 IgG1(抗 p19) | 已上市(美2018) | 银屑病 | 价格优势 | <$10 亿 |
| Selarsartan（待核实） | 赛诺菲 | 抗 p40 单抗 | III 期 | 银屑病/PsA | Stelara 后继 + LOE 仿生 | 未上市 |
研发失败史：Stelara 在克罗恩病 UNITI/SEC 研究取得阳性但效力中等；IL-12 单独（抗 p35）靶向 Fituximab 等多款失败，证明 IL-23 才是主要致病通路。
竞争逻辑及展望：抗 p40（Stelara）曾为银屑病一线标杆，被抗 p19 选择性 IL-23 单抗（Tremfya/Skyrizi）替代；Stelara 美国 2025 年生物类似药进入加速 LOE；AbbVie Skyrizi 因更强皮损清除率 + 克罗恩病适应症市场份额最大；强生通过自家 古塞奇尤单抗 接棒 Stelara 留出的市场。
核心适应症及拓展
- 已验证适应症：斑块状银屑病（成人与儿童）、银屑病关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎。
- 潜力适应症：化脓性汗腺炎（HS）、狼疮性肾炎（Lupus Nephritis）。
- 市场规模排序（待核实）：
- 银屑病（全球 ~1.25 亿患者，生物制剂市场 ~$300 亿+）；
- 克罗恩病（全球 ~1000 万患者，生物制剂 ~$150 亿）；
- 溃疡性结肠炎（全球 ~500 万患者，生物制剂 ~$120 亿）；
- 银屑病关节炎（~5000 万患者，~$80 亿）。
一句话投资观点：成熟红海期，乌司奴单抗 因 LOE 份额加速流失，古塞奇尤单抗/Skyrizi 接棒；未来增长点在 IBD（克罗恩/UC）拓展与化脓性汗腺炎等新适应症。