强直性脊柱炎

AS 是中轴型脊柱关节炎（axSpA）的放射学亚型，需求核心不在患者总量大，而在能不能把"症状、客观炎症、关节外表现、结构进展、长期心血管风险"五条线索同时分层到正确的治疗机制上；当前 TNF、IL-17A、IL-17A/F 与 JAK 四条通路都有可证据的高级治疗，但 SURPASS 头对头未达主要终点、JAK 类效应安全包袱和 IL-17 与 IBD 的反向关系，使产品差异化必须越过同质化 ASAS40。

症状与转归

• 疾病症状： 典型表现是 40 岁前隐袭起病的炎性腰背痛，夜间或静息加重、活动后改善，伴晨僵和交替臀痛；骶髂关节、脊柱和附着点（跟腱、跖腱膜）压痛以及外周关节炎（髋、膝、肩）影响工作和睡眠。关节外表现：急性前葡萄膜炎最常见（单侧、疼痛、畏光、视力下降），活动性炎症性肠病和银屑病会改变 bDMARD 选择——尤其 IL-17A 抑制在活动性 IBD 中可能诱发或加重肠道炎症。
• 疾病转归： 慢性炎症可进展为韧带骨化、椎体融合（竹节样脊柱）和不可逆功能下降；炎症控制与结构进展并非完全同步，2 年 mSASSS 变化是临床和试验判断"是否阻止结构损伤累积"的主要影像读数。长期队列还显示 AS 病人较一般人群心血管死亡率升高约 35%、脑血管死亡率升高约 60%、缺血性心脏病患病率约 2 倍、SMR 1.6-1.9（Bhattad 2022 荟萃、Haroon 2015），这种系统性风险由慢性炎症驱动、不能仅用传统心血管危险因素解释。
• 重点信息： 急性前葡萄膜炎反复发作、活动性 IBD 或显著银屑病不仅是 co-morbidity，而是直接改变治疗机制选择（单抗 TNF vs IL-17 vs JAK）；不识别关节外表现会同时误判治疗有效人群与可差异化产品。

流行病学

• 全球： GBD 2019 不把 AS 单独报告，最常引用的全球数据是 Dean 2014 系统综述——按地区汇总 AS 患病率（每万人）：欧洲 23.8、亚洲 16.7、北美 31.9、拉美 10.2、非洲 7.4。地区差异受 HLA-B27 频率、影像可及性和分类标准影响，不能用单一全球总数估算各国实际用药人数。
• 美国： 基于 NHANES 数据的 AS 患病率约0.55%（约 110 万人），但按 ICD 编码的诊断患病率仅 0.2-0.3%，差异源于大量漏诊和诊断延迟（中位 2-6 年，Hay 2022）；两者不能混用——前者估算潜在需求，后者估算当前可及生物制剂的已确诊人群。
• 中国： Zhu 2019 荟萃（11 项研究、122 558 人）报告 AS 患病率0.29%，男性 0.42%、女性 0.15%（男女性别比约 2.8:1）。该数字不等于高级治疗患者池：还需扣除诊断延迟（中国单个队列常报告 5-10 年）、未持续高活动、NSAID 应答者、生物制剂可及性、医保覆盖与长期依从性。恒瑞夫那奇珠单抗 AS 公告引用中国 AS 患者约 400 万（~0.3%），与本荟萃一致。

发病机制与临床评估

• 发病机制： AS 的核心病理始于 HLA-B27——通过错误折叠/内质网应激和天然免疫信号激活，驱动 IL-23/IL-17 轴：肠上皮和屏障损伤释放 IL-23，激活 Th17、γδ T、MAIT 和 ILC3 等 Type 3 炎症细胞产生 IL-17A/IL-17F/IL-22/IL-23，浸润骶髂关节和脊柱附着点（附丽点炎）。下游信号通路包括 IL-23 → STAT3 → IL-17/TNF-α 正反馈、Wnt/β-catenin 介导的新骨形成、RANKL/OPG 失衡驱动的骨重建（成骨与破骨失衡最终导致韧带骨赘形成）。肠道-关节轴（肠道微生态移位 → IL-23 上调 → 脊柱炎症）是 AS 区别于类风湿关节炎等外周自身免疫病的关键特征。这套机制为后续诊断标志物（HLA-B27、CRP、MRI SIJ 骨髓水肿）和治疗靶点（TNF、IL-17A、IL-23、JAK）提供了逻辑基础。
• 诊断： 炎性腰背痛 + SpA 家族/特征 + 影像（X 线骶髂关节炎符合修改纽约标准，或 MRI 骶髂关节骨髓水肿）+ HLA-B27/CRP 支持判断。重要边界：MRI 骨髓水肿需排除机械、产后、运动相关改变；单独存在不成立 AS；HLA-B27 阳性支持诊断但阴性不能排除，且非诊断充分条件（高加索 AS 阳性率 ~90%、中国 AS 85-90%，中东人群可低至 26-60%）。
• 影像表型与客观炎症： 放射学 axSpA（AS，本页）与非放射学 axSpA 是关键分层，决定监管标签、试验入排和适应症覆盖；基线 CRP 升高和/或 MRI 活动提示高级治疗应答概率更高、结构进展风险更大，是临床和试验共同使用的分层维度。
• 关节外表现与治疗经历： 复发葡萄膜炎、活动性 IBD 或显著银屑病改变首选机制——单抗 TNF（阿达木单抗、英夫利西单抗）在复发葡萄膜炎和 IBD 中证据更强；依那西普眼病保护较弱；显著银屑病倾向 IL-17A（司库奇尤单抗、依奇珠单抗、比美吉珠单抗）。既往 NSAID 应答、TNF/IL-17/JAK 初治或失败决定换同类或换机制；ASDAS-CRP、BASDAI、BASFI、脊柱活动和 MRI 用于基线与随访。
• 临床终点指标： 主要疗效终点为 ASAS20/ASAS40（国际脊柱关节炎评估协会改善标准）和 ASDAS-CRP（疾病活动度评分，含 CRP）；BASDAI（Bath 强直性脊柱炎疾病活动指数）和 BASFI（Bath 强直性脊柱炎功能指数）用于症状和功能评估。影像终点包括脊柱 MRI 炎症（SPARCC 评分）和放射学进展（mSASSS 改良 Stokes 强直性脊柱炎脊柱评分）。物理功能评估常用 6 分钟步行试验（6MWT）和脊柱活动度（改良 Schober 试验、扩胸度、枕墙距）。这些指标贯穿临床试验设计（ASAS40/ASDAS 为主要终点）和真实世界随访。

疾病簇和相关疾病

• 机制相近疾病： 银屑病关节炎和中轴受累的银屑病人群共享 IL-17/IL-23 通路，但 PsA 的外周关节、皮肤和指炎权重不同，治疗排序与 AS 不完全一致；炎症性肠病（克罗恩病、溃疡性结肠炎）与 AS 共享肠道-脊柱轴，约 5-10% AS 病人合并临床 IBD、亚临床肠道炎症更高，IL-17 抑制在活动性 IBD 中可能恶化肠道病程。
• 鉴别与共病： 葡萄膜炎中急性前葡萄膜炎是 AS 最常见关节外表现，反复发作常先于或同步于脊柱症状；类风湿关节炎以对称性外周滑膜炎为主，机制（RF/抗 CCP、TNF/IL-6 通路）、HLA 关联和 IL-17 单药有效性均与 AS 不同，不能借用 AS 治疗路径。鉴别的现实意义在于：把寡关节型 PsA 或反应性关节炎误归 AS 会高估 IL-17 应答、低估 TNF 抑制剂的覆盖范围。

现有治疗

• 治疗路径： ASAS-EULAR 2022 推荐 NSAIDs 为活动性中轴症状一线、规律运动和物理治疗贯穿全程；持续高活动者进入 bDMARD 或 JAK 抑制剂，通常先 TNF 或 IL-17，二线换机制或换同类；纯中轴 AS 中长期系统糖皮质激素和常规合成 DMARD（如柳氮磺吡啶）无明确获益——柳氮磺吡啶保留给突出外周关节炎。关节外表现和既往治疗直接决定首选用药机制。

治疗格局： AS 的高级治疗差异化已不取决于"能不能控制症状"，而取决于四件事：① 关节外器官保护（葡萄膜炎、IBD、银屑病权重不同的机制选择）；② 两年结构进展（SURPASS 显示 104 周 SEC 150/300 与阿达木生物类似物无进展比例分别为 66.1%/66.9%/65.6%，主要终点优越性未达到，mSASSS 平均变化 0.54/0.55/0.72，统计无显著差异——短期症状应答不自动外推长期结构保护）；③ 给药频率与依从性（如夫那奇珠单抗密集期 3 次注射、全年 14 次）；④ 长期安全性（JAK 类效应包袱 vs IL-17 与 IBD 反向关系 vs TNF 结核与感染权重）。同质化的 14-16 周 ASAS40 数字已不足以单独定义产品优势。

研发前沿

• 相关靶点分析： AS 的高级治疗靶点已形成四梯队格局。TNF 抑制是最成熟的 bDMARD 机制，五种单抗/融合蛋白覆盖全身炎症和关节外器官，但缺乏口服便利性且携带结核/感染包袱。IL-17A 单抗在银屑病共病和中轴炎症中证据充分、结核风险低，但活动性 IBD 是反向禁忌；IL-17A/F 双靶通过同时阻断 IL-17F 提供更强细胞因子覆盖，但结构保护优势尚未头对头证实。JAK 抑制剂提供口服便利和 SELECT-AXIS 1/2 的强阳性数据，但 FDA 黑框安全包袱在年轻长期用药人群中格外沉重。IL-23 抑制剂在银屑病/PsA 中有效但在 AS 概念验证反复失败，提示中轴炎症的 IL-23 依赖性低于外周/皮肤；TYK2 抑制剂目前仅有早期数据。下表汇总主要靶点、代表产品和临床特征：

• IL-17A/F 双靶与给药优化： 比美吉珠单抗（IL-17A + IL-17F 双抑制）已在 FDA 2024-09-23 同日获批 PsA/nr-axSpA/AS 三个适应症；3 年长延展数据（EULAR 2025）显示持续应答和炎症控制，但与单 IL-17A 头对头差异尚未在 AS 中以结构进展为主要终点证明。国产 IL-17A 进入密集 AS 获批期：智翔金泰赛立奇单抗（2025-01 NMPA AS）、恒瑞夫那奇珠单抗（vunakizumab，2024-10-29 NMPA AS，ASAS40 46.3% at wk16），康方古莫奇单抗 AS NDA 2026-01 受理，君实偌考奇拜单抗 AS II 期完成。新资产需要解释：在 SEC/TALT/RINVOQ 已覆盖全 axSpA 谱的中国市场，差异化是否落在结构保护、关节外器官、给药频率或国产价格可及？
• JAK 长延与口服优势： SELECT-AXIS 2 nr-axSpA 2 年长延（Van den Bosch 2025）维持 ASAS40 应答、未现新安全信号，但 JAK 类效应（感染、MACE、肿瘤、血栓）已在 RA 警示和 FDA 黑框中写明；AS 起病年龄较轻、治疗周期长，类效应绝对风险与停药率比 RA 老年人群更受关注，长期数据需继续积累。
• 机制边界： IL-23 抑制剂（如 risankizumab）在成熟 AS 概念验证结果不佳，按银屑病经验外推 AS 缺乏依据；TYK2 抑制剂（deucravacitinib 类）和细胞治疗（CAR-T、Treg）目前仅早 phase，不应写入 AS 前沿供给主线。研发判断应锁定"在已成熟 TNF/IL-17/JAK 三机制之外能否提供新机制证据"，而不是把 Phase 1/2 早期读数当作管线供给。

患者漏斗

• 典型路径： 青年期炎性腰背痛或非典型关节外症状 → 基层/骨科/风湿免疫科转诊 → 症状量表（ASDAS/BASDAI）+ 影像（X 线和/或 MRI 骶髂关节）+ HLA-B27/CRP 确认 ASAS 分类 → 排除机械、感染、退变和其他炎症性背痛 → NSAID 充分试验（足量足程）→ 持续高活动者进入 bDMARD（TNF 或 IL-17）或 JAK → 评估 ASAS40/ASDAS 低活动与关节外表现 → 二线换机制或换同类 → 长期维持与影像随访。
• 主要流失： 前端流失来自症状非特异、基层转诊能力不足和 MRI 可及性差（中国中位诊断延迟常达 5-10 年）；中端流失来自 NSAID 应答者退出高级治疗、客观炎症或关节外表现识别不全、生物制剂可及性、医保准入（NRDL 谈判周期）和长期依从性；后端流失来自结构进展监测不充分、心血管/感染/结核等不良事件停药。公开资料没有覆盖中国"症状-确诊-bDMARD 启动-持续用药"的全国同口径转化率，本页只描述分流逻辑，不填推测比例。

疾病投资前瞻

• 未满足需求： 中国 0.29% 患病率（~400 万人）只是入口，真正可治疗患者需叠加"诊断确立 + 持续高活动 + 客观炎症 + NSAID 失败 + 支付可及"五层筛选；本页核心未满足需求不是"药物有没有"，而是结构保护证据稀缺（SURPASS 未达主要终点）、关节外器官保护机制分化、长期心血管和感染安全和诊断延迟导致的前端漏诊。
• 竞争格局： 进口 IL-17A（司库奇尤单抗 2020-04 中国 AS、依奇珠单抗 2022-07 中国 AS）、IL-17A/F（比美吉珠单抗 2024-09 中国 nr-axSpA）和口服 JAK（乌帕替尼 2023-10 中国 AS+nr-axSpA）已覆盖全 axSpA 谱；国产 IL-17A 在 2024-2025 完成 AS 集中破局（智翔金泰 2025-01、恒瑞 2024-10、康方 AS NDA 2026-01、君实 AS II 期完成），竞争焦点从"是否获批"转向"差异化叙事 + 国产价格 + 医保准入 + 给药频率"。
• 投资催化： 可跟踪指标——ASAS40 安慰剂差值（跨试验可比较的最低门槛）、ASDAS 低活动率、两年 mSASSS 变化、葡萄膜炎/IBD 事件率、严重感染和 MACE、JAK 长延停药率、国产 IL-17A 进入国家医保后的销量爬坡、康方/君实 AS NDA 进展与监管决定。单点 ASAS40 不再是产品价值证明——价值需要"在结构、关节外、安全、可及中的至少 2 个维度同时显示净获益"。

一句话综述：AS 的产品判断要从"ASAS40 数字比较"升级到"在结构进展、关节外器官、长期安全和可及性上的组合证据"，国产 IL-17A 的密集破局不创造新机制价值，但通过价格、医保和给药频率改写可及性——投资意义偏中性，单产品胜负取决于能否在 II/III 期或长延中证明结构或关节外器官的差异化。