赞扎利替尼

一句话投资定位：Exelixis 自研的下一代多靶点小分子 TKI（cabozantinib 骨架优化），同时抑制 VEGFR2/MET/AXL 等多个受体酪氨酸激酶，是 卡博替尼（cabozantinib）的接棒资产——2025 年 STELLAR-303（赞扎利替尼 + atezolizumab vs regorafenib，MSS mCRC）III 期 OS 阳性（10.9 vs 9.4 个月），首次证明 IO+TKI 联合在 MSS 转移性结直肠癌（传统"冷肿瘤"）可显著延长总生存，打开 cabozantinib 之外的增量市场（mCRC、nccRCC、NET）。

药物基本情况

• 药物机制：zanzalintinib（XL092）为 cabozantinib 骨架结构优化的下一代多靶点 ATP 竞争性小分子 TKI，同时抑制 VEGFR2（抗血管生成）、MET（抗侵袭转移）、AXL（克服耐药与免疫逃逸） 等多个受体酪氨酸激酶——与 cabozantinib 同源"血管+侵袭+免疫"三通路阻断 hypothesis，但在药代动力学（PK）、选择性、耐受性方面优化，旨在解决 cabozantinib 的剂量限制毒性（PPE、腹泻、高血压）与每日给药频次。
• 药物定位：① 转移性结直肠癌（MSS mCRC）二/三线——STELLAR-303 Ph3 OS 阳性（zanza + atezolizumab vs regorafenib），IO+TKI 在 MSS mCRC 的突破性应用；② 非透明细胞 RCC（nccRCC）一线——STELLAR-304 Ph3（zanza + nivolumab vs sunitinib），差异化于透明细胞 RCC 主流的 IO+TKI；③ 进展期 NET（pNET/GEP-NET）——STELLAR-311 Ph2/3（zanza vs everolimus），cabozantinib（CABINET）后的接棒。
• 用药方式：片剂口服（具体剂型/规格未完全公开），STELLAR-002 Ph1/2 确定的推荐剂量用于 Ph3；多为每日一次或每日两次给药。

临床开发与注册

关键临床数据解读

• STELLAR-303（MSS mCRC 二/三线，Ph3，OS 阳性）：zanzalintinib + atezolizumab（罗氏 PD-L1 单抗）联合方案 vs 拜耳（Bayer） regorafenib（多靶点 TKI 单药）——中位 OS 10.9 vs 9.4 个月（HR ~0.79），是首个在 MSS mCRC（传统"冷肿瘤"）显示 IO+TKI 联合方案 OS 显著益处的 Ph3 试验。2025 年于 Lancet 发表。意义：MSS mCRC 长期对 PD-1/PD-L1 单药不敏感（仅 MSI-H 患者 5% 占比获益），STELLAR-303 阳性打开 IO+多靶点 TKI 在 95% MSS mCRC 人群的应用新范式。
• STELLAR-002（Ph1b/2，zanza+nivolumab 早期）：在多个瘤种显示初步活性——ORR 63%、DCR 90%（早期 Ph1b/2 队列），为 Ph3 试验设计提供剂量与信号依据。
• 安全性差异化：基于 cabozantinib 骨架优化，预期 AE 谱与 cabozantinib 相似（腹泻、高血压、PPE、蛋白尿、疲劳、肝酶升高），但 PK/选择性优化旨在降低高剂量毒性、提高耐受窗口；具体 Ph3 安全性数据见 STELLAR-303 Lancet 发表。
• 综合评价：STELLAR-303 OS 阳性是 zanzalintinib 接棒 cabozantinib 的关键里程碑——mCRC（特别是 MSS 人群）是 cabozantinib 未覆盖的大适应症，zanzalintinib 若获批将成为 IO+TKI 在 mCRC 的标杆。

公司产品组合和企业间竞争

• 本公司布局（Exelixis 全球权益）：zanzalintinib 为 Exelixis 下一代核心管线，旨在为 cabozantinib（专利 2030 年前后到期）提供接棒；STELLAR 系列覆盖 mCRC（303）、nccRCC（304）、NET（311）三大适应症，与 cabozantinib 的 RCC/HCC/NET/MTC 形成互补 + 延伸。
• 重点竞争企业：
  • ① 拜耳（Bayer） Stivarga（regorafenib，多靶点 TKI）——STELLAR-303 对照组，已被 zanza+atezo 显著超越；但仍是 mCRC 标准疗法之一；
  • ② 百时美施贵宝（BMS） Opdivo + Yervoy（IO+IO 双免，dMMR/MSI-H mCRC 一线）——MSS 人群活性有限；
  • ③ 默沙东（MSD） Keytruda（MSI-H mCRC 一线、MSS 探索）；
  • ④ Bayer + Exelixis 的 IO+TKI 联合探索（cabozantinib + atezolizumab，COSMIC-311 等历史试验未达主要终点）；
  • ⑤ 辉瑞（Pfizer） Braftovi + Mektovi（BRAF V600E mCRC，亚组定位）；
  • ⑥ 国内生物技术（和黄医药、信达、恒瑞等）的多靶点 TKI 在 mCRC 探索。
• 格局展望：MSS mCRC 是 IO 长期未能攻克的"冷肿瘤"领域，STELLAR-303 OS 阳性具有范式重塑意义；若 zanzalintinib 获批，将与 regorafenib、Braftovi（BRAF V600E 亚组）、fruquintinib（[[ Hutchmed ]]，中国 mCRC）等竞争。nccRCC 与 NET 为差异化卡位。

商业化历程

销售峰值

• AI 全球峰值预测：zanzalintinib 全球销售峰值预估 $15–25 亿（2030 年代，待核实）——MSS mCRC（人群大）+ nccRCC（差异化）+ NET（接棒 cabozantinib）三大驱动；MSS mCRC 单一适应症潜在峰值 $10–15 亿。
• 重点对标产品：卡博替尼（cabozantinib，FY2024 全球 $30 亿+）；拜耳（Bayer） Stivarga（regorafenib，峰值 ~$5 亿，已下滑）。

授权与合作（BD）

• 全球权益：Exelixis 独家拥有 zanzalintinib 全球权益（美国、欧洲、亚太、日本）；尚未如 cabozantinib 那样将 ex-US 权益授予 益普生（Ipsen），待 STELLAR 系列阳性数据读出后可能重新 BD。
• 授权和合作历程：zanzalintinib 的临床联合用药涉及 IO 合作伙伴——STELLAR-303 与 罗氏（Roche）/Genentech 的 atezolizumab 联合（atezolizumab 由罗氏提供，zanzalintinib 由 Exelixis 主导）、STELLAR-304 与 百时美施贵宝（BMS） 的 nivolumab 联合（nivolumab 由 BMS 提供）；IO 合作方不拥有 zanzalintinib 权益，仅为临床联合用药供应。
• 专利诉讼：暂无重大公开诉讼。

里程碑和催化剂

• 近期催化（6–24 个月）：① STELLAR-304（nccRCC 一线）Ph3 数据读出；② STELLAR-311（NET）Ph2/3 数据读出；③ 基于 STELLAR-303 OS 阳性的 mCRC BLA/NDA 申报（2026 年预期）；④ ex-US 权益 BD（益普生（Ipsen） 续约或新合作方）。
• 多空逻辑：多头——STELLAR-303 MSS mCRC OS 阳性具有范式重塑意义、cabozantinib 接棒、IO+TKI 在冷肿瘤新市场；空头——OS 差异幅度有限（10.9 vs 9.4 个月，HR ~0.79）、mCRC 竞争激烈（regorafenib、Braftovi、fruquintinib 等）、Exelixis 单独商业化 mCRC 大适应症能力存疑。
• 主要风险：① STELLAR-304（nccRCC）或 STELLAR-311（NET）失败；② STELLAR-303 的 OS 益处幅度在 FDA 审评中是否足够支持获批；③ Exelixis 商业化能力（cabozantinib 美国团队仅约 200–300 人，mCRC 大适应症需扩展）；④ cabozantinib 仿制药 2030 年前后上市的竞争。

产品年表