动脉粥样硬化性心血管疾病

动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）是同一病理过程——动脉粥样硬化——打在冠状动脉、脑血管和外周动脉三个血管床上的临床综合征统称——全球第一位死亡原因（2022 年致死 ~1980 万，WHO ）：LDL-C 达标是基石（CTT meta：LDL-C 每降 1 mmol/L 主要事件降 ~22%），达标后残余风险——Lp(a)、甘油三酯、炎症——是下一个主战场，而colchicine（Lodoco, FDA 2023-06-16 首个抗炎 ASCVD 药）和 Lp(a) 靶向药（pelacarsen/olpasiran 首个 CVOT 2025-2026）正在改写格局；降脂药分子级细节归口到 血脂异常 各子页，本页从心血管结局视角讲抗栓、抗炎、急性救治和中国 ASCVD 负担。

症状与转归

• 疾病症状： ASCVD 的本质是动脉粥样硬化斑块在不同血管床累积、破裂或侵蚀导致血栓——堵在哪里就表现为什么。堵在冠状动脉，从活动诱发、休息可缓解的稳定性心绞痛，到持续胸痛、出汗、濒死感的急性冠脉综合征（ACS，含 NSTEMI/STEMI），长期缺血还可走向心衰和心律失常。堵在脑血管，表现为突发一侧肢体无力或麻木、言语不清、面瘫——完全恢复在 24 小时内的为 TIA，是缺血性卒中的强烈预警。堵在下肢动脉（PAD），早期是间歇性跛行（走一段路小腿疼痛），重者进展到静息痛、溃疡、坏疽乃至截肢。
• 疾病转归： ASCVD 有慢性、急性两副面孔——慢性进展是斑块逐年增大最终导致管腔严重狭窄或闭塞；急性事件则致死致残——MI 或卒中后短期病死率 5-30%，幸存者心衰与二次事件风险居高不下。卒中后遗症（偏瘫、失语）是所有并发症里致残率最高的。WHO 2024 数据：CVD 年致死 ~1980 万，其中 85% 死于 MI 和卒中。贯穿始终的核心规律是 LDL-C 每降低 1 mmol/L，主要心血管事件下降约 22%（CTT meta-analysis，间接由 4S 至 ODYSSEY 全链 CVOT 验证）。
• 重点信息： 急性 MI 和卒中是时间依赖性急症——ST 段抬高 MI 从进门到球囊扩张应 <90 分钟，缺血性卒中静脉溶栓窗 <4.5 小时、机械取栓窗 <24 小时（筛选后）。疑似 ACS 或卒中时不能等待门诊完整检查后再处理。

流行病学

• 全球： WHO 2024 数据：2022 年约 1980 万人死于 CVD，占全球总死亡 ~32%，其中 85% 死于 MI 和卒中。>3/4 的 CVD 死亡发生在中低收入国家。18 岁以上成人中约 1/3 患有高血压。ASCVD 患病人群以数十亿计——仅高血压患者全球就超过 10 亿。
• 中国（《中国心血管健康与疾病报告 2023》）： 推算 CVD 现患 ~3.3 亿——脑卒中 1300 万、冠心病 1139 万、心衰 890 万、房颤 487 万。缺血性心脏病于 2010 年成为中国 CVD 死亡首位原因（超越脑卒中）。高血压（~2.5 亿）、高 LDL-C、糖尿病和空气污染（PM2.5）是核心驱动因素。
• 美国： CDC/AHA 数据估计约 2600 万美国成人患有 ASCVD，冠心病约 1820 万；CVD 是美国第一位死亡原因，年 ~80 万心梗、~79.5 万卒中。

发病机制与临床评估

• 发病机制： ASCVD 的因果起点是含 ApoB 脂蛋白（LDL、残粒脂蛋白、Lp(a)）在动脉内膜下滞留——颗粒数而非胆固醇含量本身是驱动量。滞留颗粒被氧化修饰后激活内皮，诱导黏附分子表达和单核细胞浸润，单核细胞分化为巨噬细胞吞噬修饰性 LDL 形成泡沫细胞；平滑肌细胞迁移增殖形成纤维帽，泡沫细胞凋亡和胞葬功能缺陷使坏死核心扩大、纤维帽变薄；最终斑块破裂或内皮侵蚀暴露组织因子与胶原，血小板经 ADP-P2Y12 与 TXA2 通路黏附聚集并触发凝血级联，形成闭塞性血栓。这条链条正好解释三类药各自打在哪一段：降 ApoB 颗粒数打在"滞留"这一因果起点（他汀抑制 HMG-CoA 还原酶、依折麦布抑制 NPC1L1、PCSK9 单抗与 siRNA 提高 LDL 受体循环利用）；抗血小板打在血栓终点（P2Y12 抑制、阿司匹林抑制 COX-1）；而 NLRP3 炎症小体→IL-1β→IL-6→CRP 这条炎症轴驱动斑块不稳定和破裂倾向，是 colchicine（干扰微管、抑制炎症小体组装）、canakinumab 和 ziltivekimab 的作用位置，也是 LDL-C 达标后残余事件的机制解释。Lp(a) 同时携带 ApoB 的致动脉粥样硬化能力和 apo(a) 的纤溶抑制作用，因此其风险不随 LDL-C 达标而消失，需要独立的降低手段。
• 疾病诊断： ASCVD 诊断涵盖风险评分 → 亚临床筛查 → 临床事件确认多层面。风险评分工具包括 ASCVD Risk Estimator Plus（AHA/ACC，10 年 ASCVD 风险）、China-PAR、SCORE2/SCORE2-OP（ESC）。血脂检测以 LDL-C 为首要目标，non-HDL-C 和 ApoB 作为替代综合指标；Lp(a) 建议一生至少检测一次（2024 ESC/EAS、中国指南推荐）。影像学金标准为冠脉 CTA 或冠脉造影；冠脉钙化积分（CAC/CACS）是风险再分类工具，颈动脉超声 IMT 用于亚临床动脉粥样硬化筛查，踝肱指数（ABI）筛查 PAD。炎症标志物 hsCRP（高敏 C 反应蛋白）用于残余炎症风险识别。
• LDL-C 风险分层目标： 指南按风险分层设定 LDL-C 目标——低/中危 <3.4 mmol/L 或 <2.6 mmol/L；高危（糖尿病、显著高 LDL-C、CKD3 期等）<1.8 mmol/L且较基线降低 >=50%；超高危 ASCVD（已有事件/多血管床病变/合并糖尿病等）<1.4 mmol/L且较基线降低 >=50%。此分层直接决定是否启动非他汀治疗（依折麦布、PCSK9 抑制剂）。
• 临床终点指标： ASCVD 的注册货币是心血管结局研究（CVOT）的 MACE 复合终点。标准三点 MACE = 心血管死亡 + 非致死性心肌梗死 + 非致死性卒中；四点、五点版本再加入不稳定心绞痛住院和/或冠脉血运重建——组分越宽事件率越高、样本量越省，但同一 HR 的临床含金量下降，跨试验比较 HR 前必须先对齐组分构成。关键次要终点包括全因死亡、心血管死亡单列、各组分的单独分析、血运重建和新发心衰住院；ODYSSEY OUTCOMES 的全因死亡获益之所以被反复引用，正因为它是复合终点之外独立成立的硬终点，而 CANTOS 的复合终点阳性、全因死亡阴性则是相反的示例。替代终点（LDL-C、ApoB、Lp(a)、hsCRP 降幅）用于 II 期决策和潜在加速审批，但"降幅→事件下降"的转化率必须由 CVOT 验证——这正是 Lp(a) 首个 CVOT 承担的问题，也是 inclisiran ORION-4 尚未回答的问题。安全性终点按机制分野：抗栓药看出血（按 TIMI 或 BARC 分级，TRITON 的净获益争议即源于此），他汀看肌肉症状、肝酶与新发糖尿病，抗炎药看严重感染。

疾病簇和相关疾病

• 机制相近疾病： 血脂异常是 ASCVD 的核心驱动——LDL-C 是动脉粥样硬化斑块的主要脂质成分，降脂治疗细节（他汀→依折麦布→PCSK9→bempedoic acid 分子级数据）归口血脂子页。高血压是 ASCVD 第二大风险因素，与脑卒中关系尤其紧密，降压治疗的 CV 获益证据在 SPRINT、ASCOT 等试验中确证。糖尿病被定义为 ASCVD "等危症"——糖尿病患者的心血管事件风险等同于已有 MI 的非糖尿病患者，SGLT2i（EMPA-REG、CANVAS、DECLARE）和 GLP-1 RA（LEADER、SUSTAIN-6）跨适应症具有心肾保护。
• 鉴别与共病： 心衰是 MI 后或长期缺血的终末走向，房颤合并 ASCVD 时需加用 DOAC 抗凝，CKD加速动脉粥样硬化进展。缺血性卒中是 ASCVD 在脑血管床的表现。家族性高胆固醇血症（FH）是极高风险亚型——LDL 受体突变导致极早发 ASCVD。

现有治疗

ASCVD 的治疗是一套"全面控风险 + 救急 + 防复发"的组合拳。治疗路径按一级预防（风险因素管理）vs 二级预防（已有事件）区分，核心包括生活方式干预 → 降脂（基石）→ 抗血小板 → 血压/血糖管理 → 血运重建（PCI/CABG）→ 抗炎。

• 生活方式（所有患者）： 戒烟、限盐限酒、DASH/地中海饮食、规律运动（>=150 分钟/周中等强度）、体重管理。
• 降脂治疗（核心）： 降脂是 ASCVD 延寿的核心抓手——他汀为基石，达标阶梯：他汀 → 依折麦布 → PCSK9 单抗/siRNA → bempedoic acid。4S（simvastatin，全因死亡降低 30%）、JUPITER（rosuvastatin 一级预防 MACE HR 0.56）、IMPROVE-IT（ezetimibe + simvastatin ACS 后 MACE HR 0.936）、FOURIER（evolocumab MACE HR 0.85，LDL-C 降至 30 mg/dL）、ODYSSEY OUTCOMES（alirocumab ACS 后 MACE HR 0.85、全因死亡 HR 0.85）逐级验证"lower is better"。inclisiran PCSK9 siRNA 半年一次注射突破依从性（ORION-4 CVOT 进行中）。各药分子级细节见 血脂异常。
• 抗血小板/抗凝： 阿司匹林是二级预防基石（一级预防个体化）；P2Y12 抑制剂用于 ACS/支架术后 DAPT——替格瑞洛（PLATO vs clopidogrel CV 死亡/MI/卒中复合 HR 0.84）、prasugrel（TRITON-TIMI 38 MACE HR 0.81 但出血增加）、氯吡格雷（CAPRIE 奠基）。房颤合并 ASCVD 用 DOAC。
• 残余风险干预——炎症（ASCVD 特有主战场）： LDL-C 达标后残余事件由炎症等驱动。Colchicine 0.5 mg/日（LoDoCo2 MACE HR 0.69，Nidorf 2020 NEJM）——FDA 2023-06-16 批准 Lodoco 为首个抗炎 ASCVD 药，开辟"抗炎心血管保护"新范式。CANTOS canakinumab（IL-1β）MACE HR 0.85但全因死亡无显著差异且成本高，未商业化。ziltivekimab（IL-6，HERMES 进行中）是下一代抗炎候选。
• 急性事件救治： STEMI 首选直接 PCI（进门-球囊 <90 分钟），NSTEMI 按风险分层决定早期侵入 vs 保守策略；缺血性卒中静脉 tPA（<4.5h）和机械取栓（<24h 筛选后）。

治疗格局： 降脂是贯穿一级和二级预防的核心——从他汀（1987+）到依折麦布（2002+）到 PCSK9 单抗（2015+）到 siRNA（2020+）到 bempedoic acid（2023 CLEAR Outcomes），"lower is better"被反复验证。抗血小板在 ACS 后确立 DAPT 为标准。抗炎是新开辟的第三条路径（colchicine 2023 FDA 批），代表 ASCVD 治疗从"降脂单一目标"走向"多维度残余风险干预"。投资评价应以 MACE（CV 死亡 + 非致死性 MI + 非致死性卒中）、全因/CV 死亡、LDL-C 降幅、Lp(a) 降幅、hsCRP、依从性为核心终点。

研发前沿

• Lp(a) 靶向（最热前沿）： Lp(a) 是独立于 LDL-C 的因果性心血管风险因素（全球 ~14 亿人 >50 mg/dL，中国近 20% 成人 >30 mg/dL）。pelacarsen（诺华/IONIS 反义寡核苷酸）、olpasiran（Amgen siRNA）、muvalaplin（Lilly 口服小分子）三个管线并行——首个 Lp(a) CVOT（2025-2026）能否把"降 Lp(a)"转化为"降 MACE"是全赛道拐点。管线明细见 高脂蛋白(a)血症。
• PCSK9 siRNA / 口服小分子突破依从性： inclisiran（诺华）半年一次注射，ORION-4 CVOT 结果将决定其大规模推广依据。MK-0616（默沙东口服 PCSK9 小分子）进入 III 期——口服生物制剂突破可显著提高依从性。
• 抗炎深化： colchicine（已批）的普及和真实世界数据积累、ziltivekimab（IL-6，诺和诺德 HERMES）和新一代 IL-1β/IL-6 靶向药能否在 CANTOS 的微弱阳性基础上改善全因死亡，是抗炎赛道的关键问题。
• 多靶点 / 中国差异化： FB7023（前沿生物 PCSK9 + 第二靶点双靶 siRNA，一年 2 次注射）；RNA 编辑/体内基因编辑（早期，一次性降脂）。中国多家公司在仿制/创新 PCSK9 单抗与 siRNA。

患者漏斗

风险因素暴露（高血压/高 LDL-C/糖尿病/吸烟/高 Lp(a)） → 亚临床动脉粥样硬化（斑块形成/CAC >0/IMT 增厚） → 风险评分升高但无症状 → 首次临床 ASCVD 事件（MI/卒中/PAD 症状）或因筛查发现 → 二级预防（降脂达标 + 抗血小板 + 血压/血糖管理） → 高危者血运重建（PCI/CABG） → 残余风险干预（Lp(a)/TG/炎症） → 复发事件/死亡或长期稳定

• 流失解释： 前端流失来自风险因素未被识别和干预（"亚临床"无症状期可长达数十年）、风险评分工具在中国基层覆盖率有限。事件后流失来自患者依从性（他汀停药率高、PCSK9 注射成本和依从性）、LDL-C 不达标率 >50%（他汀 + 依折麦布仍不够）、PCI/CABG 可及性差异（城市 vs 县域）。公开资料没有覆盖中国 ASCVD 端到端漏斗的全国代表性数据，本页只描述分流逻辑。

疾病投资前瞻

• 未满足需求： (1) LDL-C 不达标率高——他汀 + 依折麦布仍 >50% 患者 LDL-C 不达标，PCSK9 单抗成本 + 注射依从性限制渗透率；(2) Lp(a) 无获批药物——约 20% 中国成人 Lp(a) >30 mg/dL（~2 亿人），全球 ~14 亿，是最大未满足需求；(3) 残余炎症风险——CANTOS 后仅 colchicine 一个获批，疗效有限（MACE HR 0.85-0.69），且全因死亡获益不明确；(4) 一级预防规模庞大但干预率低——中国 3.3 亿 CVD 患者中大量处于一级预防窗口未被有效管理。
• 竞争格局： 降脂 LDL-C 赛道——安进/赛诺菲 PCSK9 单抗、诺华 inclisiran、默沙东 MK-0616 口服小分子、bempedoic acid（Esperion）；Lp(a) 赛道——诺华/IONIS pelacarsen vs Amgen olpasiran vs Lilly muvalaplin，多个 III 期并行；抗炎赛道——colchicine（Agepha Pharma Lodoco）、ziltivekimab（诺和诺德）。中国管线：前沿生物 FB7021/FB7023 差异化布局；信达、恒瑞、和黄等多家在 PCSK9 单抗/siRNA 跟进。
• 投资催化： (1) Lp(a) 首个 CVOT 读出（2025-2026）——能否把"降 Lp(a)"转化为"降 MACE"将定调整个赛道；(2) inclisiran ORION-4 CVOT——长效 siRNA 的硬终点验证；(3) colchicine 普及——FDA 批后真实世界数据和医保覆盖；(4) 口服 PCSK9 MK-0616 Ph3——口服化能否提高依从性和渗透率；(5) SGLT2i/GLP-1 RA 心肾保护持续扩展——跨适应症竞争格局深化。

一句话综述： ASCVD 是患者群最大、临床终点最严的慢病赛道——LDL-C 已成可控（他汀 + PCSK9i + inclisiran），Lp(a) / 炎症残余风险是下一个投资前沿；colchicine 2023 FDA 首个抗炎 ASCVD 批准开辟新范式，Lp(a) 首个 CVOT（2025-2026）将是赛道拐点。