纯合子家族性高胆固醇血症

一句话投资定位：HoFH是极端LDL-C暴露导致早发ASCVD的超罕见病；治疗价值由能否覆盖LDLR残余功能极低的患者、持续降低LDL-C并减少终身单采/多药负担决定，直接补充LDLR的AAV逻辑虽病因明确，历史项目显示肝脏递送和免疫安全可使机制无法转化。

病因与诊断

多数HoFH由LDLR双等位致病变异引起，少数涉及APOB、PCSK9或LDLRAP1。患者可在儿童期出现黄色瘤、角膜弓、主动脉根部/瓣上狭窄和冠状动脉粥样硬化。临床诊断结合极高的未治疗LDL-C、双亲/家族表型和基因检测；治疗反应还受受体阴性与受体缺陷型的残余LDLR活性影响。

治疗与临床终点

强化他汀、依折麦布和PCSK9抑制剂依赖不同程度的残余LDLR；受体阴性患者获益有限。evinacumab通过ANGPTL3路径降低LDL-C、对LDLR依赖较低；lomitapide和脂蛋白单采也是重症组合的一部分，但分别受肝脏安全、频繁操作和可及性限制。

超罕见人群的注册常以LDL-C百分比/绝对变化为主要证据；投资判断还应看受体阴性亚组、主动脉/冠脉负担、耐久、肝脏安全和能否减少单采。LDL-C下降是合理替代终点，但一次性疗法仍需长期表达和事件随访。

RGX-501失败连接

RGX-501使用NAV AAV8向肝细胞递送LDLR。Phase 1/2中出现给药后转氨酶升高，公司修改方案并加入预防性皮质激素，后续年报明确停止内部临床开发。该历史说明“补回缺失受体”的病因逻辑并不足以克服AAV肝脏免疫、基因型差异、耐久和制造约束。

RGX-501已终止，不应列入活跃竞争；其他基因治疗或编辑项目也不能继承其安全/疗效。对新项目的核心问题是剂量是否足以覆盖肝脏而不引发不可接受毒性，以及受体阴性患者是否获得有临床意义的持续下降。

GPR146早期开发：SLN365

SLN365为Silence全资临床前GPR146 GalNAc-siRNA，公司将其定位为LDLR非依赖降胆固醇路径。该逻辑对LDLR功能极低的HoFH具有理论相关性，但目前只有未量化的NHP积极结果，无人体LDL-C、剂量或安全数据。

HoFH已有evinacumab、lomitapide、PCSK9背景治疗和LDL去除等方案；GPR146能否在受体阴性/低功能亚型保持效应是关键实验问题。本页不把临床前定位写成HoFH已验证概念。