心力衰竭

心衰是各种心脏结构/功能异常导致心室充盈或射血受损的复杂临床综合征，全球约 5550 万患者（GBD 2021），按 EF 分 HFrEF（≤40%）、HFmrEF（41-49%）、HFpEF（≥50%）。核心变革是 SGLT2i 覆盖全 EF 谱（empagliflozin/dapagliflozin HFrEF+HFpEF 均获阳性）、ARNI 升 HFrEF 一线（Entresto PARADIGM-HF）、HFpEF 从"无药"到 3 类突破（SGLT2i + finerenone FINEARTS-HF + semaglutide STEP-HFpEF）。核心矛盾从 HFrEF 四联基石饱和竞争前移到 HFpEF 未满足需求、恶化事件后早期干预（vericiguat/sotagliflozin）、以及中国可及性与 NRDL 覆盖——心肌肌球蛋白激活剂（omecamtiv mecarbil GALACTIC-HF 阳性但 FDA 拒批）和中国国产 GLP-1/SGLT2i 管线在追赶。

症状与转归

• 疾病症状： 典型表现为呼吸困难（劳力性→端坐呼吸→夜间阵发性）、乏力和运动耐量下降、液体潴留（踝部/下肢水肿、腹胀、体重增加）。急性失代偿可因缺血、房颤、感染、肾功能恶化或用药变化触发，表现为突发气促、端坐、少尿和低灌注。NYHA 功能分级（I-IV）和 ACC/AHA 分期（A 风险→B 结构变化→C 症状→D 终末期）是临床决策的双维度框架。
• 疾病转归： 慢性 HF 传统队列 5 年死亡率约 50%，是 65+ 人群首位住院原因之一。反复失代偿住院是疾病恶化的标志——恶化 HF（WHF）后 30 天再住院率 ~10-15%、6 个月死亡率 ~15-20%，sotagliflozin（SOLOIST-WHF）和 vericiguat（VICTORIA）专门定位这一高死亡窗口。HFrEF 死亡以泵衰竭和猝死为主，HFpEF 以非心血管死亡和共病死亡占比更高。四联基石（ARNI/ACEi + β 阻断 + MRA + SGLT2i）使 HFrEF 年死亡率从 ~10-12% 降至 ~6-8%（PARADIGM-HF/DAPA-HF 时代，）。

流行病学

• 全球： GBD 2021 数据（Ran 2025 BMC Med）估计 2021 年全球 HF 患者 5550 万（95% UI 4900-6384 万），较 1990 年 2543 万翻倍；年龄标化患病率 148.1/10 万人口。HF 全球 YLD ~531 万，是心血管疾病中 YLD 贡献最大的单一疾病之一。人口老龄化、冠心病生存率改善、肥胖和 T2D 流行是全球 HF 增长的三大驱动力。
• 美国： AHA 2024 统计估计美国 HF 患病 ~670 万成人（≥20 岁），年新发 ~80 万。HF 是 65+ 人群首位住院诊断之一，1 年首次 HF 住院后死亡率 ~20-25%。黑人心衰发病率和死亡率最高（高血压、肥胖、T2D 危险因素负担重）。HF 直接医疗成本年 ~$307 亿，预计 2030 年增至 ~$700 亿。
• 中国： 中国心血管健康与疾病报告 2023估计中国成人 HF 患病率 1.3%，总患者约 890 万，城市高于农村。HF 病因以冠心病为主，其次为高血压和瓣膜性心脏病。中国 HF 住院人次逐年增长，但基层 GDMT（指南指导药物治疗）执行率远低于欧美——大量患者未接受规范四联治疗，尤其是 ARNI 和 SGLT2i 的早期联合启动。

发病机制与临床评估

• 发病机制： HF 的核心病理是神经内分泌过度激活——肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）产生血管紧张素 II（AngII）和醛固酮驱动心肌肥厚、纤维化和钠水潴留；交感神经系统过度激活释放去甲肾上腺素（NE）增加心肌耗氧和心律失常风险。心肌重构（肥大、凋亡、细胞外基质纤维化）是功能恶化的结构基础；线粒体功能障碍和 Ca²⁺ 处理异常（SERCA2a 下调致舒张期钙回收障碍）削弱心肌收缩-舒张耦联；炎症通路（TNF-α、IL-6、ST2、半乳糖凝集素-3/Gal-3）促进纤维化和不良重构。关键信号通路：β-肾上腺素能受体（β-AR）→ cAMP/PKA 正性肌力但慢性激活致受体脱敏；AngII → AT1R → MAPK/TGF-β → 纤维化；利钠肽（BNP/NPR-A）→ cGMP 通路为保护性代偿（NPR-A 增强、sGC 刺激均据此）。HFrEF vs HFpEF 机制差异：HFrEF 以泵衰竭（心肌丢失/收缩力下降）为主，HFpEF 以舒张功能受限 + 心肌僵硬（肥厚/纤维化/内皮功能障碍）为主，共同终点为充盈压升高和心输出量不足。上述机制直接对应诊断标志物（BNP/NT-proBNP 反应室壁应力）、EF 分层（HFrEF/HFpEF）和治疗靶点（SGLT2、sGC、MRA、ARNI 增强利钠肽信号）。
• 诊断标准： HF 诊断综合症状体征 + 利钠肽（BNP/NT-proBNP 升高）+ 心脏影像。超声心动图是核心——LVEF 分层（HFrEF≤40%、HFmrEF 41-49%、HFpEF≥50%、HFimpEF 改善≥40%）决定治疗路径。HFpEF 诊断需 EF≥50% + 结构/舒张功能异常或充盈压证据（HFA-PEFF 算法、H2FPEF 评分），排除限制性心肌病、瓣膜病和心包疾病。NT-proBNP 不仅辅助诊断，也是预后和治疗反应监测的重要标志物。
• 按 LVEF 分层（决定治疗基石的核心维度）：
  • HFrEF（≤40%）——四联基石全适用（ARNI/ACEi + β 阻断 + MRA + SGLT2i），是临床试验证据最充分的群体
  • HFmrEF（41-49%）——SGLT2i 是首个获阳性结果的药物类（DELIVER/EMPEROR-Preserved），其他基石证据从 HFrEF 外推
  • HFpEF（≥50%）——长期"无药"困境，2021 年起 SGLT2i（DELIVER/EMPEROR-Preserved）+ finerenone（FINEARTS-HF）+ semaglutide（STEP-HFpEF）三项突破
• 按恶化事件分层（改变后线治疗选择）：
  • 稳定性慢性 HF——GDMT 维持、定期随访
  • 恶化 HF（WHF：近期 HF 住院或急诊就诊/静脉利尿）——高死亡窗口，sotagliflozin（SOLOIST-WHF 出院前启动）和 vericiguat（VICTORIA 恶化 HFrEF）专门定位此人群
• 临床终点指标： HF 临床试验的主要终点是心血管死亡 + HF 住院的复合终点（PARADIGM-HF、DAPA-HF、DELIVER、VICTORIA 均采用此金标准）；次要终点包括 KCCQ（Kansas City 心衰问卷，症状与生活质量评分）、6MWT（6 分钟步行试验，运动能力）、NT-proBNP 变化（生物标志物反应）、全因死亡。NYHA 功能分级改善是症状维度常用次要终点；左室射血分数（LVEF）变化用于评估逆向重构（HFimpEF 状态）。硬终点（CV 死亡）与软终点（住院、KCCQ 症状）的组合构成 HF 药物获益证据的多维评价框架——HFpEF 药物因 CV 死亡单项常不显著，住院和 KCCQ 改善成为主要价值支撑。

疾病簇和相关疾病

• 机制相近与亚型： HFpEF 是 HF 的 EF 分层亚型而非独立机制——共享心衰综合征框架但病理基础不同（HFrEF 以心肌丢失/重构为主，HFpEF 以舒张功能障碍、心肌肥厚和纤维化为主）。本页作为母页总览与路由，HFpEF 的 SGLT2i/GLP-1/finerenone 治疗分析和肥胖-HFpEF 机制讨论由子页承担。HFimpEF（改善 EF≥40%）是 HFrEF 治疗后 EF 改善的特殊状态，预后优于持续 HFrEF。
• 鉴别与共病：
  • 慢性肾病（CKD）——HF 和 CKD 互为因果（心肾综合征），SGLT2i 和 finerenone 同时覆盖心肾双获益，是 GDMT 的共同基石。CKD 限制 ACEi/ARNI/MRA 的剂量滴定（高钾血症和 eGFR 下降风险）。
  • 2 型糖尿病（T2D）——T2D 是 HF 最重要的危险因素之一（HF 风险 2-4 倍）；SGLT2i 在 T2D 患者中首先发现 CV 获益（EMPA-REG OUTCOME），后扩展到非 T2D HF。GLP-1（semaglutide）在 T2D + 肥胖 HFpEF 中获益（STEP-HFpEF-DM）。
  • 房颤（AF）——AF 与 HF 互为因果（AF 促进 HF 恶化，HF 患者 AF 高发），节律/室率控制是 HF 管理核心。AF 是 HFpEF 的主要诱因之一。
  • 高血压（HTN）——HTN 是 HF 最可修饰的危险因素（population attributable risk 最高），降压是 Stage A/B 预防的核心。
  • 动脉粥样硬化性心血管病（ASCVD）/急性冠脉综合征（ACS）——冠心病是 HFrEF 的首要病因，血运重建和二级预防是 HFrEF 管理基础。

现有治疗

• 治疗路径： AHA/ACC/HFSA 2022 指南推荐 HFrEF 四联基石（GDMT）尽早联合启动：ARNI（或 ACEi/ARB）+ 证据型 β 阻断 + MRA + SGLT2i。四联不再按序滴定而是同时启动、各自低剂量起始逐步上调。加袢利尿剂控制容量症状、铁缺乏补铁、按指征植入 ICD/CRT。HFpEF 重视 SGLT2i（2A）+ 利尿 + 合并症管理（HTN/AF/T2D/肥胖/CKD）+ semaglutide（肥胖相关）+ finerenone（FINEARTS-HF）。急性失代偿住院以静脉袢利尿为主，低血压/灌注差考虑正性肌力药或血管扩张剂；SOLOIST-WHF 支持 SGLT2i 出院前启动。

治疗格局： 范式演变主线是 ACEi（1980s，CONSENSUS/SOLVD）→ β 阻断（1990s，CIBIS-II/MERIT-HF/COPERNICUS）→ MRA（2000s，RALES/EMPHASIS-HF）→ ARNI（2014，PARADIGM-HF）→ SGLT2i（2015 EMPA-REG 发现 CV 获益→2019 DAPA-HF 确立 HFrEF→2022 DELIVER/EMPEROR-Preserved 突破 HFpEF）→ sGC/双 SGLT1/2（2020-2021，恶化 HF 早期干预）→ GLP-1/MRA 新型（2023-2024，HFpEF 精准突破）。核心变化是 SGLT2i 从 T2D 降糖药跨界为唯一跨 EF 谱获益的 HF 药物，HFpEF 从"无药"变为三类药物有阳性数据。中国可及性正在改善：ARNI（诺欣妥）已入 NRDL，SGLT2i（安达唐/欧唐宁）已入 NRDL，finerenone（非奈利酮）和 vericiguat（维立西呱）2024 入 NRDL。但基层 GDMT 执行率低（四联联合启动不足、ARNI 渗透率低）是中国 HF 治疗最大的系统性缺口。

研发前沿

• 相关靶点分析： HF 治疗靶点沿神经内分泌抑制（RAAS/AT1R → ACEi/ARB/ARNI；β-AR → β 阻断剂；MRA → 螺内酯/finerenone）、代谢-肾脏通路（SGLT2 → dapagliflozin/empagliflozin 跨 EF 谱获益，机制含管-球反馈改善、心肌酮体代谢、心肌缺血保护）、cGMP 通路（sGC 刺激 → vericiguat；NPR-A 增强 → ARNI）和心肌收缩力（心肌肌球蛋白 ATP 酶 → omecamtiv mecarbil）四条主线展开。HFpEF 新增抗肥胖/抗炎（GLP-1R → semaglutide）和抗纤维化（非甾体 MRA finerenone）方向。GDMT 四联已覆盖 RAAS + β-AR + MRA + SGLT2 通路，增量空间在 sGC（恶化 HFrEF）、心肌肌球蛋白（重度 HFrEF，机制独立于四联）、GLP-1（HFpEF+肥胖）和激活素信号通路（sotatercept 类，HFpEF 心肌纤维化探索）。下表比较主要靶点：

• HFpEF 精准突破——从"无药"到三类药物覆盖（2021-2024）： HFpEF 占 HF ~40% 且长期无有效治疗（TOPCAT 螺内酯阴性、PRESERVED-HF 阴性）。2021 年起三线突破：(1) SGLT2i——DELIVER（dapagliflozin，HR 0.82）和 EMPEROR-Preserved（empagliflozin，HR 0.79）首次证明 HFpEF 获益，住院减少 25-29%；(2) finerenone——FINEARTS-HF（2024）非甾体 MRA 在 HFmrEF/HFpEF 总 HF 事件+CV 死亡 RRR 13%，高钾风险低于螺内酯；(3) semaglutide——STEP-HFpEF（2023）在肥胖相关 HFpEF 中 KCCQ 改善 -16.6 vs -8.7、体重 -13.3%，证明肥胖是 HFpEF 的可治疗"根因"。潜在优势——三类机制独立（SGLT2i 代谢/肾脏、MRA 抗纤维化、GLP-1 减重/抗炎），可叠加联合；主要局限——SGLT2i 在 HFpEF 的 CV 死亡单项未达显著（住院减少为主），finerenone 刚发表需真实世界验证，semaglutide 以症状改善为主（无硬终点降低）。
• 心肌肌球蛋白激活剂——omecamtiv mecarbil 的曲折（GALACTIC-HF 阳性但 FDA 拒批）： omecamtiv mecarbil 是首创选择性心肌肌球蛋白 ATP 酶激活剂，通过增加心肌收缩力但不增加钙离子或 cAMP，理论上避免传统正性肌力药（多巴酚丁胺/米力农）增加心律失常和死亡的风险。GALACTIC-HF（n=8256 HFrEF）主要复合（HF 事件+CV 死亡）HR 0.92（p=0.006），EF≤25% 亚组获益更大，但CV 死亡单项 HR 0.96（NS）、KCCQ 症状无改善。FDA 2023-12 发 Complete Response Letter 拒批（疗效增量不确定）。Cytokinetics 2024-12 启动 COMET-HF 确认性 III 期，定位 EF≤25% 重度 HFrEF。潜在优势——机制独立于 GDMT 四联（不通过 RAAS/β/SGLT2 通路），低血压患者可安全使用；主要局限——FDA 拒批后商业前景不确定，增量获益需 COMET-HF 确认。
• 恶化 HF 早期干预——填补 WHF 后高死亡窗口（sotagliflozin + vericiguat）： WHF（近期 HF 住院/急诊就诊）后 6 个月死亡率 ~15-20%，是 HF 病程最高危窗口。SOLOIST-WHF（sotagliflozin，T2D+WHF）证明出院前启动 CV 死亡+HF 事件 HR 0.67，是最早的 WHF 后干预阳性试验；VICTORIA（vericiguat sGC 刺激剂，恶化 HFrEF）HR 0.90 但绝对获益较小。潜在优势——将 SGLT2i 和 sGC 的启动窗口前移到住院期间；主要局限——sotagliflozin 仅 T2D 入组、NMPA 未批、商业放量极慢；vericiguat 需 GDMT 基础上叠加、CV 死亡单项 NS。

患者漏斗

• 典型路径： 危险因素（HTN/T2D/肥胖/ASCVD/AF）→ 心脏结构/功能异常（超声 EF 分层）→ 症状出现（呼吸困难/水肿/乏力）→ 利钠肽 + 超声确诊 HF → EF 分层（HFrEF/HFmrEF/HFpEF）→ GDMT 启动（HFrEF 四联 vs HFpEF SGLT2i+合并症）→ 随访 NT-proBNP/肾功能/症状 → 恶化事件（WHF 住院/急诊）→ 早期干预加药（sotagliflozin/vericiguat）→ 终末期器械（LVAD）/移植/姑息。
• 主要流失： 前端流失来自HF 诊断延迟和基层 GDMT 执行率低——中国大量基层患者首次确诊已在失代偿住院时，未能在 Stage A/B 早期干预；超声可及性和利钠肽检测在基层不均。中端流失来自四联联合启动不足——即使确诊 HFrEF，大量患者仍按传统序贯单药滴定（ACEi→β→MRA→SGLT2i），未实现早期四联低剂量联合，导致 GDMT 达标延迟。恶化事件后流失来自WHF 后早期干预启动率低——sotagliflozin（NMPA 未批、商业放量极慢）和 vericiguat（2024 刚入 NRDL）在 WHF 出院前的渗透不足。中国 NRDL 已覆盖 ARNI/SGLT2i/finerenone/vericiguat，但基层处方渗透率和 GDMT 执行是全漏斗最大的系统性缺口——"有药但不用"比"没有药"更常见。

疾病投资前瞻

• 未满足需求： 不是"有没有药"——HFrEF 已有四联基石，核心矛盾是 HFpEF 仍未有降低 CV 死亡的药物（SGLT2i/finerenone/semaglutide 均以住院/症状为主）、恶化事件后高死亡窗口的增量药物不足、以及中国基层 GDMT 执行差距。omecamtiv mecarbil 代表的心肌肌球蛋白机制能否在 COMET-HF 确认重度 HFrEF 的增量获益，是新机制的最后一块拼图。肥胖-HFpEF 轴（semaglutide/STEP-HFpEF）打开了"治根因"的新范式，但硬终点数据缺。
• 竞争格局： Novartis/Novo Nordisk（Entresto ARNI + semaglutide GLP-1 双资产）、AstraZeneca（Farxiga SGLT2i 跨 EF 谱最全）、Boehringer Ingelheim/Eli Lilly（Jardiance SGLT2i + empagliflozin）、Bayer（Kerendia finerenone 心肾双获益）、Merck（vericiguat sGC 刺激剂，VICTORIA 后定位恶化 HFrEF）、Lexicon（Inpefa 双 SGLT1/2，SOLOIST-WHF 后定位 WHF+T2D）、Cytokinetics（omecamtiv mecarbil 心肌肌球蛋白，COMET-HF 确认中）是 HF 赛道八强。差异化空间在 HFpEF 精准（GLP-1 肥胖/finerenone 抗纤维/SGLT2i）、恶化事件早期干预（sotagliflozin/vericiguat）、新机制（心肌肌球蛋白/sGC）、中国 NRDL 放量（finerenone/vericiguat 2024 入目录）。
• 投资催化： 可跟踪指标——omecamtiv mecarbil COMET-HF 顶线（EF≤25% 重度 HFrEF 确认性 III 期，Cytokinetics 关键拐点）、semaglutide HFpEF 硬终点研究（SELECT HFpEF 扩展，2025-2026 预期）、finerenone 中国 NRDL 后放量（2024 入目录后渗透率提升）、国产 GLP-1（信达 IBI362）HFpEF 适应症进展、ARNI 仿制药冲击（Entresto 专利 2025 临近过期）、中国 GDMT 四联执行率基线调查（基层处方渗透差距）。HFpEF 是最大的增量池——SGLT2i + finerenone + GLP-1 叠加联合的循证证据正在积累。

一句话综述：HF 投资看 HFpEF 从"无药"到三类药物叠加联合（SGLT2i + finerenone + GLP-1）的增量池释放 + 恶化事件早期干预（sotagliflozin/vericiguat NRDL 放量）+ 中国 GDMT 执行率提升（ARNI/SGLT2i 基层渗透）；多头在 HFpEF 精准和新机制（心肌肌球蛋白/sGC），空头在 HFrEF 四联已饱和、omecamtiv FDA 拒批、Entresto 专利临近过期。