缺血性卒中

一句话：缺血性卒中是高度时间依赖的脑血管急症，2026年AHA/ASA已将阿替普酶或替奈普酶纳入4.5小时溶栓选择并扩大大核心与基底动脉闭塞取栓，产品和系统价值最终由90天功能独立、症状性颅内出血和实际救治时间决定。

症状与转归

• 前循环表现：突发单侧面、臂或腿无力/麻木，失语或构音障碍、凝视偏向和视野缺损。
• 后循环表现：复视、吞咽困难、严重共济失调、眩晕伴局灶体征或意识下降；仅以眩晕不能确诊卒中。
• 时间依赖：缺血核心快速不可逆坏死，侧支循环维持的半暗带可由再灌注挽救；“最后正常时间”决定治疗时窗。
• 长期转归：存活者可遗留运动、语言、吞咽、认知和情绪障碍，并发生吸入性肺炎、深静脉血栓和复发卒中。

流行病学

• 全球：GBD 2021估计总卒中新发约1,190万例、现患约9,380万例；缺血性卒中是主要亚型，但应与脑出血分别分析。
• 美国：AHA 2026指南概括每年超过60万例首次缺血性卒中和约20万例复发性卒中，总计约80万次缺血事件。
• 中国：GBD 2021估计总卒中新发约410万例、现患约2,630万例和死亡约260万例；这些是总卒中口径，不能全部归入缺血性卒中。
• 危险因素：高血压、房颤、吸烟、血脂异常、糖尿病和空气污染驱动不同病因亚型。

疾病诊断、患者群划分、临床有效性指标

疾病诊断

• 立即影像：无增强CT首先排除出血，CTA/MRA识别颅内大血管闭塞；评估不能延误符合条件者的静脉溶栓。
• 组织窗选择：CT灌注或MRI DWI/FLAIR及灌注错配用于醒后卒中、4.5–9小时溶栓和部分延迟取栓选择。
• 严重度：NIHSS量化神经缺损，但低NIHSS仍可能存在致残性失语、偏盲或大血管闭塞。
• 病因：心电监测、血管影像、超声心动图和实验室检查区分大动脉、心源性、小血管、其他和隐源性病因，指导二级预防。

患者群划分

量化解读：美国每年约80万次首次或复发缺血事件中，只有满足时间、症状、影像和出血风险条件的部分患者进入溶栓或取栓；总卒中病例数不能直接作为单一再灌注药物患者池。

临床有效性指标

• 核心功能终点：90天改良Rankin量表（mRS）全量表位移及mRS 0–2功能独立比例。
• 再灌注指标：eTICI 2b/3再灌注、早期NIHSS改善和梗死体积用于机制与流程评价。
• 安全终点：症状性颅内出血、90天死亡、脑水肿和去骨瓣减压。
• 系统指标：发病至到院、入院至针、入院至穿刺及首次影像至再灌注时间，直接决定真实世界效应折减。

疾病簇和相关疾病

• 心房颤动：重要心源性栓塞来源，急性期后抗凝时机需按梗死和出血风险决定。
• 高血压：最大可干预风险因素之一，急性再灌注期和长期二级预防的血压目标不同。
• 血脂异常与2型糖尿病：推动动脉粥样硬化和复发风险，需要长期强化管理。
• 脑出血和卒中模拟病：低血糖、癫痫后麻痹和偏头痛可模拟卒中，影像和即时血糖用于鉴别。

治疗范式

• 静脉溶栓：2026年AHA/ASA在4.5小时窗支持阿替普酶或替奈普酶；未知起病或4.5–9小时部分患者可用高级影像选择。美国FDA 2025年替奈普酶标签为成人、起病后3小时内，地区标签与指南范围需区分。
• 非致残轻型卒中：4.5小时内随机研究未显示溶栓净获益，指南倾向短期双抗而非溶栓。
• 机械取栓：前循环LVO、影像选择的大核心及NIHSS≥10的基底动脉闭塞在24小时内可获益；不能因准备取栓而延迟符合条件的静脉溶栓。
• 抗血栓与二级预防：非心源性卒中使用抗血小板，轻型卒中/TIA短期双抗；房颤相关卒中使用抗凝，启动时点个体化。强化降脂、降压、戒烟和康复贯穿长期。
• 中国神经保护实践：依达拉奉右莰醇可作为中国特定标签下的辅助治疗，但不替代再灌注；证据解释需区分开放系统治疗背景和国际指南采纳程度。

药物研发前沿

• 溶栓便利性：替奈普酶5秒单次推注相对阿替普酶一小时输注有流程优势，关键比较是院前/转运场景的实际给药时间与出血。
• 扩窗再灌注：影像和AI自动识别LVO、大核心及错配，可增加合格患者，但价值依赖跨院转诊和24小时取栓能力。
• 辅助神经保护：自由基、炎症、再灌注损伤和细胞死亡靶点需在标准溶栓/取栓背景下证明90天mRS改善，单一NIHSS或影像信号不足。
• 脑水肿与修复：恶性脑水肿、干细胞/神经修复和卒中后认知仍缺确证药物，试验时间窗和异质性是主要障碍。
• 精准二级预防：长程心律监测、血管斑块成像和栓子来源分型可减少隐源性卒中经验用药。

DM199 / KLK1 灌注与神经保护路径

DiaMedica的DM199（rinvecalinase alfa）是重组KLK1替代酶，直接酶切低分子量激肽原后增加激肽生成，假设同时改善缺血区灌注并产生内皮/神经保护效应。它不是溶栓药，也不替代机械取栓；BDKRB2、NO 和前列环素是下游通路，不是 DM199 的直接靶点。

ReMEDy2（NCT05065216）为全球、自适应、随机、双盲、安慰剂对照 Phase 2/3，主要评价 90 天 mRS 0—1。前 200 例完成随访后由独立 DSMB 做预设中期分析，最终样本量可在 300—728 例间重估或因无效停止。2026-05-20 公司披露入组已达 200 例门槛的 75%，预计 2026Q4 完成中期分析；这是执行进度，不是疗效数据。

判断该机制应优先看 90 天功能结局、死亡和症状性颅内出血，并按是否接受溶栓/取栓、闭塞部位和基线 NIHSS 分层。既往静脉给药相关临床显著低血压、全球站点入组及转院后方案依从性，是“局部促灌注”能否获得足够全身治疗窗的关键风险。

疾病投资前瞻

• 规模与可及性：美国每年约80万次缺血事件，但药物放量受院前识别、CT/CTA、卒中中心覆盖和时间窗限制，系统能力与分子疗效同等重要。
• 替代门槛：溶栓药需同时证明功能非劣或优效、症状性颅内出血可控及流程节省；神经保护剂需在现代取栓背景下重建证据。
• 器械与诊断联动：大核心和基底动脉取栓扩围增加器械与影像需求，同时提高中心分流和术者容量约束。
• 可跟踪指标：符合条件患者治疗率、入院至针/穿刺时间、eTICI 2b/3、90天mRS位移、症状性颅内出血和死亡。

一句话综述：缺血性卒中的临床与商业价值由可治疗时间窗、再灌注覆盖、90天功能结局和出血风险共同决定，单次推注和影像扩窗只有转化为更快、更广的有效治疗才构成增量。