HMPL-760

一句话投资定位：和黄医药 自主发现的三代非共价、可逆 BTK（Bruton 酪氨酸激酶）抑制剂——靶向野生型 BTK 与 C481S 耐药突变体，对应适应症为 R/R（复发/难治性）弥漫性大 B 细胞淋巴瘤。中国 II 期完成入组（对照化疗，NCT06601504），III 期注册研究已于 2026 年 3 月在中国启动（联合 R-GemOx 方案）。I 期单药 ORR 73.1%（EHA 2024），在 DLBCL 这一 BTK 抑制剂"难点瘤种"中具竞争力；核心差异化在于克服 C481S 耐药 + 长靶点驻留时间，对标礼来 pirtobrutinib（LOXO-305）与百济 nemtabrutinib。

药物基本情况

• 药物机制：靶向 BTK（Bruton's tyrosine kinase，布鲁顿酪氨酸激酶）——BTK 是 BCR（B 细胞受体）信号通路的核心枢纽，位于 PLCγ2 上游，驱动 NF-κB、MAPK、NFAT 等下游通路，介导 B 细胞增殖、存活、迁移。BTK 持续活化是 B 细胞恶性肿瘤（CLL/SLL、MCL、DLBCL—ABC/non-GCB 亚型、WM）的核心驱动。HMPL-760 为非共价、可逆抑制剂，与一代/二代共价不可逆抑制剂（伊布替尼、阿卡替尼、泽布替尼）不同，结合 BTK 激酶结构域非 Cys481 位点，因此：

  1. 克服 C481S 耐药突变——C481S 是共价 BTK 抑制剂最常见的获得性耐药机制（CLL 中 ~50-70%、MCL 中 ~30-50% 的耐药患者携带），HMPL-760 对野生型与 C481S 突变型 BTK 同样高效抑制；
  2. 长靶点驻留时间（long residence time）——虽为可逆结合，但解离缓慢，维持持久的 BTK 占领与抑制；
  3. 高选择性——降低脱靶毒性（如 EGFR/TEC 抑制相关的皮疹、出血、心房颤动）。

• 药物定位：

  • R/R DLBCL（非 GCB/ABC 亚型）：DLBCL 是最常见的非霍奇金淋巴瘤（NHL），BCR 信号驱动的非 GCB/ABC 亚型（占 DLBCL ~40-50%）对 BTK 抑制剂敏感。但一代/二代共价 BTK 抑制剂在 DLBCL 单药 ORR 仅 ~20-30%（远低于 CLL/MCL），DLBCL 是 BTK 抑制剂的难点瘤种。HMPL-760 I 期单药 ORR 73.1%（EHA 2024）数据若可重现，将显著改写 DLBCL BTK 治疗格局。
  • CLL/SLL（慢性淋巴细胞白血病）：I 期含 CLL 队列，未来可能扩展；但 CLL 市场竞争激烈（泽布替尼已一线获批）。
  • 差异化核心——DLBCL 卡位：DLBCL 是 BTK 抑制剂最大未满足需求瘤种（年新发高于 CLL/MCL），HMPL-760 以 III 期注册研究卡位该市场，具先发潜力。
• 用药方式：口服，每日一次或两次（具体 RP2D 待核实）；持续用药至进展或不可耐受。

临床开发与注册

关键临床数据解读

• I 期（NCT05176691，EHA 2024）：
  • 有效性：单药 ORR 73.1%（DLBCL 队列）——显著高于一代/二代共价 BTK 抑制剂在 DLBCL 的单药 ORR（伊布替尼 ~25%、泽布替尼 ~30%、tirabrutinib ~30%）。若 III 期可重现，HMPL-760 将成为 DLBCL 的潜在 best-in-class BTK 抑制剂。
  • 机制验证：对 C481S 突变患者有效，验证非共价机制差异化。
  • 安全性：总体耐受；心房颤动、出血、皮疹发生率低于伊布替尼历史数据（具体数值待发表）；非共价机制预期降低脱靶毒性。
• III 期设计（2026年3月 启动）：
  • 联合方案：HMPL-760 + R-GemOx vs R-GemOx——R-GemOx 是 R/R DLBCL 常用挽救方案（尤其不适合移植/ CAR-T 患者），加用 BTK 抑制剂是机制合理的联合。
  • 主要终点：PFS（待核实公司方案）；预期 2028-2029 读出（待核实）。
  • 入组人群：R/R DLBCL，非 GCB/ABC 亚型可能富集（待核实）。
• 综合评价：HMPL-760 在 DLBCL 这一 BTK 抑制剂难点瘤种 I 期数据亮眼（ORR 73.1%），III 期已启动卡位；非共价可逆机制 + 长驻留时间 + 高选择性构成差异化，对 C481S 耐药突变有效；主要竞争对标为礼来 pirtobrutinib（LOXO-305，已 FDA 获批 R/R CLL/MCL）与百济神州 nemtabrutinib（在研）。

公司产品组合和企业间竞争

• 和黄血液肿瘤管线：HMPL-760（三代 BTK）与 HMPL-306（IDH1/2，AML）、安迪利塞（PI3Kδ，FL）、他泽司他（EZH2，FL）、索乐匹尼布（Syk，ITP/wAIHA）、HMPL-506（Menin，AML）共同构成血液肿瘤精准管线——覆盖淋系（BTK/PI3Kδ/EZH2/Syk）与髓系（IDH/Menin）两大轴，深度布局中国血液肿瘤市场。
• 非共价/三代 BTK 抑制剂全球竞争格局：
  • pirtobrutinib（Jaypirca，礼来/Loxo）：2023 FDA 加速获批 R/R CLL/SCL（经共价 BTK + BCL2 抑制剂治疗失败）；2024 获批 R/R MCL；全球首个获批非共价 BTK 抑制剂；BRUIN I/II 期 ORR ~50-80%（CLL），DLBCL 数据有限；全球销售峰值预期 ~$20 亿（待核实）。
  • nemtabrutinib（百济神州）：III 期进行中（CLL，对照研究者选择）；中国进度领先的非共价 BTK 抑制剂；DLBCL 数据尚早。
  • HMPL-760（和黄医药）：DLBHL 卡位差异化——pirtobrutinib 与 nemtabrutinib 主要聚焦 CLL/MCL，HMPL-760 以 DLBCL III 期注册研究率先卡位 DLBCL 市场。
  • 共价 BTK 抑制剂（一代/二代）：伊布替尼（J&J/AbbVie）、阿卡替尼（阿斯利康）、泽布替尼（百济神州，已一线 CLL/MCL 获批）、奥布替尼（恒瑞/诺诚健华）——对野生型 BTK 有效但对 C481S 耐药失效，为非共价抑制剂的市场基础（耐药患者池）。
• DLBCL 竞争格局（BTK 外）：
  • CAR-T 疗法（吉利德 Yescarta、BMS Breyanzi、复星凯特）——R/R DLBCL 二线/三线标准，但费用高、可及性有限；
  • 双抗（glofitamab 罗氏 CD20×CD3、epcoritamab 艾伯维 CD20×CD3）——R/R DLBCL 已获批，皮下注射便利；
  • POLIVY（polatuzumab vedotin，罗氏 ADC）——一线/R/R DLBCL 已获批；
  • HMPL-760 + R-GemOx 卡位不适合 CAR-T/双抗的 R/R DLBCL 后线市场，口服便利性是相对双抗/CAR-T 的优势。
• 竞争格局展望：若 III 期阳性，HMPL-760 有望成为中国首个获批的 DLBCL BTK 抑制剂（2029-2030 获批预期，待核实）；pirtobrutinib/nemtabrutinib 若进入中国主要威胁 CLL/MCL 市场，对 DLBCL 直接竞争较小；双抗/CAR-T 在 DLBCL 前线推进可能挤压后线市场容量。

商业化历程

销售峰值

• AI 中国峰值预测：15-30 亿元人民币（待核实）——基于中国 R/R DLBCL（年新发 DLBCL ~8-10 万，R/R 比例 ~30-40%，可及人群 ~3-4 万/年）；参考泽布替尼全球销售（2024 ~$20 亿，全适应症）中国市场 ~¥10-15 亿规模，HMPL-760 仅切 DLBCL 子市场，估算峰值 15-30 亿元。
• 重点对标产品：pirtobrutinib（礼来）全球销售峰值预期 ~$20 亿（CLL/MCL，待核实）；泽布替尼（百济神州）2024 全球销售 ~$20.9 亿（全 BTK 适应症）。

授权与合作（BD）

• 全球权益：和黄医药 自主研发，目前持有 100% 全球权益——公司自主推进中国 III 期；美欧开发策略待 III 期数据后明确。
• 授权和合作历程：暂无对外 BD 交易；若 III 期数据阳性（尤其 DLBCL 差异化），对 MNC（如诺华、罗氏、BMS）具备 License-out 潜力——DLBCL 是 BTK 抑制剂的稀缺卡位。
• 专利诉讼：暂无公开诉讼。

里程碑和催化剂

• 未来 6-24 个月催化剂：
  • 2026-2027：III 期注册研究（HMPL-760 + R-GemOx）入组推进；
  • 2026：II 期 NCT06601504 完整数据国际会议/期刊发表（ASH/EHA、Blood/Journal of Clinical Oncology）；
  • 2026-2027：潜在海外 BD 评估——三代非共价 BTK + DLBHL 差异化卡位是稀缺资产；
  • 2027-2028：CLL/SLL 队列数据读出，潜在扩展适应症；
  • 2028-2029：DLBCL III 期读出（预期）。
• 多空逻辑：
  • 多：DLBCL 是 BTK 抑制剂最大未满足瘤种，HMPL-760 率先 III 期卡位；I 期 ORR 73.1% 远超一代/二代共价 BTK；非共价机制克服 C481S 耐药，差异化明确；中国血液肿瘤靶向药市场快速增长；潜在海外 BD（DLBCL 差异化）。
  • 空：DLBCL 异质性强，III 期 OS/PFS 阳性具挑战；双抗（glofitamab/epcoritamab）与 POLIVY 已在 DLBCL 获批，挤压后线市场；CAR-T 前移进一步压缩；pirtobrutinib 与 nemtabrutinib 若进入中国可能外溢至 DLBCL；共价 BTK 耐药患者池规模有限。
• 主要风险：III 期未达主要终点（DLBCL BTK 单药/联合历史失败率高）；安全信号（出血、感染、心房颤动）；双抗/CAR-T 替代；共价 BTK 耐药患者池估算偏高。

产品年表