安迪利塞

一句话投资定位：和黄医药 自主研发的高选择性口服 PI3Kδ（磷脂酰肌醇 3 激酶 δ 亚型）抑制剂——瞄准 滤泡性淋巴瘤（FL）和 边缘区淋巴瘤（MZL）等惰性 B 细胞 非霍奇金淋巴瘤；中国 II 期注册研究（NCT04849351，~100 例 FL）已完成入组并达到 ORR 主要终点，2021年9月 获 NMPA 突破性治疗资格，正与监管沟通注册策略（单臂可能需随机研究支持）。是和黄向血液肿瘤延伸、继 HMPL-760 三代 BTK 后的血液瘤精准靶向核心候选。

药物基本情况

• 作用机制（MOA）：高选择性小分子 PI3Kδ 抑制剂——PI3Kδ 在白细胞中高表达，是 BCR（B 细胞受体）下游 PI3K/AKT/mTOR 信号通路的关键节点，驱动恶性 B 细胞增殖与存活；选择性抑制 δ 亚型可减少 PI3Kα 介导的高血糖/肝毒性（泛 PI3K 抑制剂的典型不良反应）。
• 临床前证据：在 B 细胞淋巴瘤模型中展示强效抗肿瘤活性（AACR 2022 摘要 #5454）。年报原文披露 IC50 对比：HMPL-689 PI3Kδ IC50=0.8 nM，全血水平效力较 Zydelig（idelalisib）强约五倍；PI3Kγ 选择性 142 倍（vs Zydelig 52 倍、Copiktra 2 倍）、PI3Kα 选择性 >1,250 倍（vs Zydelig 433 倍、Copiktra 143 倍）——亚型选择性显著优于已上市品种。
• 药物定位：
  • 核心适应症为复发/难治性 FL（≥二线）——FL 是最常见的惰性 NHL，中国年新发约 2-3 万例，后线治疗仍以利妥昔单抗/化疗/来那度胺为主，精准靶向治疗存在空白。
  • PI3Kδ 同类竞品全球退潮——idelalisib（吉利德，因肝毒性/感染黑框警告 2022 年自愿撤回 FL/SLL 适应症）、duvelisib（Verastem，2024 撤回 FL/SLL）、copanlisib（拜耳，2023 撤出美国）——若 HMPL-689 能证明更优安全性，差异化窗口显著。
• 用药方式：口服，每日一次。

临床开发与注册

关键临床数据解读

• 中国 Ib 期研究（NCT03128164，ESMO 2021 + ICML 2023 发表）：76 名疗效可评估患者整体 ORR 53.9%、CR 11.8%、CBR 76.3%（中位随访 5.6 个月；中位起效时间 1.9 个月）。其中 FL 队列 ORR 81.8%（22 例）、CR 36.4%、CBR 90.9%（1 年 DoR 率 59.7%、1 年 PFS 率 75.8%）。ICML 2023 更新（中位随访 22.1 个月）：FL 队列（26 例）中位 DoR 和 PFS 均尚未达到；MZL 队列（16 例）中位 PFS 26.8 个月（中位随访 20.3 个月）——>年报原文，NLM 引用验证。
• II 期注册（FL，NCT04849351）：
  • 2021年4月 首例给药；
  • 2021年9月 获 NMPA 突破性治疗资格（基于 I 期积极数据）；
  • 已完成入组（~100 例）；
  • 达到 ORR 主要终点（2023年2月 FL 队列完成入组）——年报确认"ORR 主要终点达到预设限额，显示在该环境下 ORR 具有临床意义且显著增加"；
  • NMPA 明确要求随机研究支持注册——年报原文："根据近期与国家药监局的讨论，现在明确需要随机研究以支持注册"，公司"正在评估临床开发计划和监管指引"；
  • 累计暴露约 500 名患者（年报原文），支持安全性数据库。
• 对标分析（PI3Kδ FL）：
  • idelalisib（FL 后线，2014 FDA 获批）：ORR 54%-86%，因肝毒性/感染/死亡信号 2022 自愿撤回。
  • copanlisib（FL，2017 FDA 获批）：ORR 59%，2023 拜耳 撤出美国市场。
  • parsaclisib（Incyte，FL）：ORR ~70%，因 3 例死亡暂停开发。
  • 差异化关键：HMPL-689 若证明同类最佳安全性（高选择性 δ 亚型设计减少 α 相关毒性），有望填补中国 FL 后线靶向治疗空白。
• 联合用药探索：与 他泽司他（EZH2 抑制剂，和黄自有 License-in）联用 PI3Kδ + EZH2 双靶点协同；NCT05713110 正在推进。

公司产品组合和企业间竞争

• 和黄医药血液肿瘤管线：HMPL-689（PI3Kδ，FL 注册 II 期）+ HMPL-760（三代 BTK，DLBCL III 期）+ HMPL-306（IDH1/2 双重，AML III 期）+ HMPL-506（Menin，AML I 期）+ 他泽司他（EZH2，已上市 FL）——国内最完整的血液肿瘤精准靶向矩阵。
• 重点竞争企业（PI3Kδ）：
  • 吉利德（idelalisib/Zydelig）：全球首个 PI3Kδ，因安全性问题 2022 年撤回 FL 适应症。
  • 拜耳（copanlisib/Aliqopa）：PI3Kα/δ 双抑制，2023 年撤出美国。
  • Verastem（duvelisib/Copiktra）：PI3Kδ/γ，2024 年撤回 FL/SLL。
  • 国内：百奥赛图、信达（PI3Kδ 早期阶段），恒瑞 SHR-1517（早期）。
• 竞争格局展望：全球 PI3Kδ 抑制剂集体退潮为中国自研品种腾出差异化窗口，但监管机构对该靶点安全性趋严；HMPL-689 需在 FL 以外拓展适应症（MZL、联合方案）以分散风险。

商业化历程

销售峰值

• AI 全球峰值预测：2-5 亿元人民币（2030E，待核实）——中国 FL 年新发 2-3 万例，假设二线后治疗人群渗透率 10-15%，单价 8-12 万元/年（医保后）。峰值受限于：①FL 罕见瘤种容量；②同类品种安全性警示；③可能需随机对照数据延长注册周期。
• 重点对标产品：idelalisib 2024 全球销售 ~0.3 亿美元（撤回后）；他泽司他（和黄自有）中国 2025 销售 250 万美元（先发 FL 同适应症）。

授权与合作（BD）

• 全球权益：和黄医药 自主研发，100% 全球权益（截至 2026年7月，未对外授权）。
• 联合开发：与和黄自有 他泽司他（EZH2，License-in 自 Epizyme/Ipsen）联合用药探索（NCT05713110）。
• 未来 BD 期权：若 NDA 获批并积累差异化安全性数据，存在 License-out 潜力（参考 呋喹替尼/武田 模式）；但 PI3Kδ 全球退潮降低海外 BD 溢价。

里程碑和催化剂

• 2026-2027 催化剂：
  • 注册策略明确：NMPA 是否要求随机对照研究——若仅接受单臂数据，2026H2 可提交 NDA；若要求补充随机研究，注册周期延长 2-3 年。
  • 完整 II 期数据国际会议发表（ASH/EHA/ICML）——ORR/PFS/安全性全面读出。
  • 联合方案（PI3Kδ + EZH2）数据读出：NCT05713110 预计 2026-2027 报告。
• 多空逻辑：
  • 多：高选择性 δ 亚型差异化；同类退潮腾出中国窗口；突破性治疗资格加持；血液肿瘤管线协同（HMPL-760/306/506/他泽司他）。
  • 空：PI3Kδ 同类安全性信号（肝毒性/感染/生存风险）如影随形；CDE 对单臂试验趋严，注册可能需补充随机研究；FL 容量有限。
• 主要风险：①监管要求随机对照研究显著延长注册周期；②长期随访出现肝毒性/感染信号；③中国 FL 后线竞争（他泽司他、双抗、CAR-T）加剧；④海外 BD 价值被同类退潮拖累。

产品年表