非霍奇金淋巴瘤
一句话：起源于淋巴细胞（绝大多数为 B 细胞）的一大组恶性肿瘤，按生物学行为分惰性（FL/MZL/WM/CLL）和侵袭性（DLBCL/MCL/Burkitt/淋巴母细胞）两大类——CAR-T + 双抗 + ADC 三大新模态把 R/R B 细胞 NHL 做成血液肿瘤最高价值赛道之一。本页做 NHL 总览，亚型细节在各子页展开。
症状与转归
- 典型症状：无痛性淋巴结肿大（颈部/腋窝/腹股沟最常见）、B 症状（发热 >38°C/盗汗/6 个月内体重下降 >10%）、结外受累（胃肠道/皮肤/骨髓/中枢/纵隔/睾丸）；NHL 结外受累较 HL 更常见。
- 患者感受与生活质量：惰性型可"与瘤共存"数年至数十年，但反复复发带来心理负担；侵袭型需紧急治疗，多线化疗/CAR-T 的感染风险、长期住院与经济毒性显著。
- 病程发展与转归：异质性极大——惰性型长生存但多数不可治愈（反复复发）；侵袭型需积极治疗，部分可治愈（DLBCL ~60%、Burkitt 儿童高治愈率），但复发难治（R/R）人群预后差（既往中位 OS <6-12 个月），是创新药核心战场。NHL 亦可向白血病期转化（如 DLBCL/CLL 血液/骨髓受累）。
流行病学
- 美国：SEER 2026 NHL 年新发约 7.93 万例（占血液肿瘤第一位）；男性略多；5 年相对生存率 74.3%（2016-2022）；分期差异显著（局限期 83.5%、远处转移 63.3%）。霍奇金淋巴瘤（HL）另约 0.89 万/年。NHL 死亡率自 1990s 起缓慢下降（治疗改善）。
- 中国：淋巴瘤 2022 全国新发 8.52 万例（男 4.93 万、女 3.59 万）、死亡 4.55 万（JNCC 2022）；其中 NHL 占绝大多数（HL 仅 ~0.5 万）；中国 NHL 亚型分布：DLBCL 35%、FL 10-15%、MCL 5-6%、结外 NK/T（NKT）中国显著高于西方。
- 全球：GLOBOCAN 2022 NHL 全球新发约 55.3 万例、死亡 25 万；高收入国家发病率更高（与诊断能力与免疫抑制人群相关）；亚洲 NK/T 细胞淋巴瘤与 EBV 相关亚型发病率较高。
数据源：SEER Cancer Stat Facts: NHL 2024/2026; JNCC 2022; GLOBOCAN 2022 (Bray et al., CA Cancer J Clin 2024)
疾病诊断、患者群划分、临床有效性指标
疾病诊断
- 淋巴结/结外病灶活检（金标准）：切除活检为首选（细针穿刺不推荐）——HE + 免疫组化确诊；空芯针穿刺用于不能切除者。
- 免疫组化（IHC）：B 细胞标志 CD20/CD19/CD79a/PAX5；T 细胞标志 CD3/CD4/CD8；Ki-67 评估增殖活性。
- 流式细胞术 / 克隆性检测：确认克隆性 B/T 细胞（κ/λ 轻链限制、IgH/TCR 重排）。
- 分子检测：FISH 检测 MYC/BCL2/BCL6 易位（双打击/三打击淋巴瘤）；COO 分型 GCB vs ABC（DLBCL）。
- 影像：PET-CT 是分期（Lugano 分类）与疗效评估（Deauville 5 分制）标准；增强 CT/MRI 评估具体病灶；脑 MRI + 脑脊液（CNS 高危者）。
- 骨髓活检：评估骨髓受累。
患者群划分
按细胞起源（B vs T）：B 细胞 NHL 占 85-90%；T/NK 细胞 NHL 10-15%（预后更差）。
按生物学行为（核心分层）：
| 类型 | 占NHL | 行为 | 可治愈性 | 子页 |
|---|---|---|---|---|
| DLBCL | 30-40% | 侵袭性 | 一线 ~60% 可治愈 | 已建 |
| 滤泡性淋巴瘤 FL | 20-25% | 惰性 | 不可治愈，反复复发 | 已建 |
| 套细胞淋巴瘤 MCL | 5-6% | 侵袭性 | 不可治愈，BTKi 改善 | 已建 |
| 边缘区淋巴瘤 MZL | 5-8% | 惰性 | 早期可治愈 | — |
| Waldenström 巨球蛋白血症 WM | 1-2% | 惰性 | 不可治愈 | — |
| CLL/SLL | — | 惰性 | 不可治愈 | 已建 |
| 外周 T 细胞淋巴瘤 PTCL | ~10% | 侵袭性 | 预后差 | — |
| 结外 NK/T 细胞淋巴瘤 | 中国高发 | 侵袭性 | EBV 相关 | 已建 |
| Burkitt 淋巴瘤 | 1-2% | 高度侵袭性 | 儿童高治愈 | — |
按 Lugano 分期：I/II 期（局限期，可放/化疗 ± 免疫化疗）、III/IV 期（进展期，全身治疗）。 按 IPI（国际预后指数）：年龄 / 分期 / ECOG / LDH / 结外受累部位——低危（0-2）/高危（3-5）。 按治疗线（创新药分层基础）：一线 R-CHOP/Pola-R-CHP → 早期复发（≤12 月，CAR-T 优选）/晚期复发/多次复发（双抗/ADC/BTKi）。
临床有效性指标
- Lugano 应答标准：CR / PR / SD / PD——基于 PET-CT Deauville 评分（1-3 分为 CR/PR 范围，4-5 分为残存/进展）。
- 主要终点：PFS（最常用注册终点——POLARIX、ZUMA-7、TRANSFORM 等里程碑试验）、OS（金标准）、CR 率（一线/早期试验）。
- 设计逻辑：DLBCL 可治愈性高，PFS 与 OS 相关性较好；惰性型因患者生存长 + 后续治疗交叉多，PFS / PFS2（到第二次进展时间） 是关键；CAR-T 试验以 PFS 为主要终点确认二线优于移植。
疾病簇和相关疾病
- 经典型霍奇金淋巴瘤：同为淋巴系统肿瘤，但 Reed-Sternberg 细胞起源、CD30 表达、治疗范式（ABVD/Brentuximab）独立。
- 多发性骨髓瘤：浆细胞来源的血液肿瘤，与 NHL 共享部分免疫靶点（BCMA / CD38）。
- 慢性淋巴细胞白血病：CLL/SLL 为 NHL 与白血病的交界，BTKi / BCL2 抑制剂跨界应用。
- 白血病：NHL 晚期可血液/骨髓受累（白血病期），易与原发白血病混淆。
治疗范式（总览——细分在各亚型子页）
- 一线通用格局：B 细胞 NHL 标准为 CD20 单抗（利妥昔单抗/奥比妥珠单抗）+ 化疗骨架（CHOP / BR 等）；DLBCL 已从 R-CHOP 升级到 Pola-R-CHP（维博妥珠单抗，CD79b ADC，POLARIX 阳性）。
- 复发难治（R/R）：进入新模态"三剑客"时代——
- CAR-T（CD19）：axi-cel（Yescarta®）、liso-cel（Breyanci®）、tisagenlecleucel（Kymriah®）、CT103a（Carvyktis 同公司产品——Cilta-cel 用于 MM），二线 DLBCL 优于自体移植（ZUMA-7/TRANSFORM）。
- T 细胞衔接器（双抗）：CD20×CD3——glofitamab（Columvi®）/epcoritamab（Tepkovy®），现成药、可重复给药。
- ADC：CD79b（pola）/CD19（loncastuximab）/CD30（维布妥昔单抗，主要用于 HL/ALCL）/CD37（DS-3790 第一三共 DXd 平台首个血液瘤 ADC，Ph1/2）。
- 口服靶向（特定亚型）：BTKi（伊布替尼/阿可替尼/泽布替尼/吡托布鲁替尼）用于 MCL/CLL/WM；BCL2 抑制剂 维奈克拉；来那度胺（来那度胺）+ tafasitamab 用于 DLBCL 后线。
药物研发前沿
核心方向：新模态向一线前移、CAR-T 后复发管理、T 细胞 NHL 新靶点。
- 双抗（CD20×CD3）：glofitamab、epcoritamab、mosunetuzumab——从三线 → 二线 → 一线探索；对 CAR-T 形成"可及性"竞争（现成药、可重复给药、无需个体化制备）。
- CAR-T 前移：从三线到二线（DLBCL ZUMA-7/TRANSFORM 已获批）、一线高危（ZUMA-12 等）；自体移植地位下降。
- CAR-T 后复发：双抗、ADC、CD3×BCMA（用于 MM）、新型 CAR-T（CD19/CD22/CD20 多靶点）。
- ADC 新靶点：DS-3790（第一三共，CD37，DXd 平台首个血液瘤 ADC，2026 年 2 月 FIH）；CD79b（pola）、CD19（loncastuximab）、CD20-drug conjugate。
- 口服靶向迭代：BTK CDAC（吡托布鲁替尼，非共价 BTKi）、BCL2/BTK/PI3K 联合方案；CD20-CD3 双抗皮下剂型。
- T 细胞淋巴瘤：CD30 ADC（Adcetris）、PD-1（NK/T，P-Gemox + PD-1）、CD30×CD3 双抗、JAK/STAT 通路。
疾病投资前瞻
- 患者群规模：中国年新发 NHL ~8 万（全球第一），美国 7.93 万/年——血液肿瘤中最大瘤种之一。
- 未满足需求：① 原发难治/早期复发 DLBCL（CAR-T 前的桥接治疗）；② CAR-T 后复发（缺标准方案）；③ 惰性型多次复发（FL/MZL/WM）；④ T 细胞淋巴瘤（系统性治疗缺靶向，5 年生存 <30%）。
- 创新突破方向：① 双抗与 CAR-T 治疗线前移（向一线高危/不适合移植者）；② ADC 整合一线方案（Pola-R-CHP → 后续 CD37/CD19 ADC）；③ T 细胞淋巴瘤新靶点（CD30×CD3 双抗、JAK/STAT）。
- 患者漏斗：无痛淋巴结肿大/B 症状 → 活检确诊 NHL → IHC/PET-CT 分期与分型 → 一线免疫化疗 → 复发 → CAR-T/双抗/ADC/口服靶向。
- 竞争药物类别：CD20×CD3 双抗 vs CAR-T 的"现成 vs 个体化"竞争是格局关键；ADC 在血液瘤的拓展（DXd 平台从实体瘤到 NHL）。
一句话综述：NHL 是新模态（CAR-T + 双抗 + ADC）价值兑现最密集的血液肿瘤——投资按亚型测算（DLBCL 双抗/CAR-T 前移 / FL 双抗可重复给药 / MCL BTKi CDAC / NK/T PD-1），但竞争极度拥挤，需看头对头数据与差异化（现成药 vs 个体化 / 一线前移）。
Autolus连接
obe-cel在UCL ALLCAR19扩展队列覆盖B-NHL/CLL，公司合并披露39例可评估ORR 36/39；适应症混合、学术单臂和样本边界限制比较。儿科侵袭性B-NHL另在CATULUS探索，尚未构成NHL监管结论。
Cellectis连接
Eti-cel/UCART20x22是Cellectis自主的CD20/CD22双靶同种异体CAR-T，NATHALI-01 Phase 1实际入组r/r B-NHL。2026年2月cutoff的14例均为IV期、93%既往接受CD19 CAR-T；最佳剂量组ORR 88%、CR 63%。
该项目的直接假设是CAR-T后通过CD20/CD22双抗原覆盖产生现货救援。疾病页不把混合B-NHL队列外推到每个组织学亚型，也不将剂量组结果当作全部14例；完整Phase 1需报告亚型构成、DOR/PFS、严重感染、CRS/ICANS及淋巴清除方案。