Dasminapant

一句话投资定位：亚盛医药自主研发的双功能 IAP（凋亡抑制蛋白）拮抗剂（Smac 模拟物），代号 dasminapant——中国首个进入临床的 IAP 抑制剂，通过降解 cIAP1/cIAP2 与解除 XIAP 对 Caspase 的抑制，双路径诱导肿瘤细胞凋亡 + 激活免疫微环境；Cell Reports Medicine 2025 公布联合 nab-paclitaxel+吉西他滨在难治转移性胰腺癌 PR 数据（3/15 PR），同时是全球唯一推进慢性乙肝功能性治愈的 IAP 品种——肿瘤 + 感染双适应症布局的差异化管线。

药物基本情况

• 药物机制：APG-1387（dasminapant）为双功能 Smac（Second mitochondria-derived activator of caspases）模拟物——结构上模拟内源性 Smac 蛋白的 AVPI 基序，靶向 IAP 家族蛋白（XIAP/cIAP1/cIAP2/ML-IAP）。双重作用机制：① 解除 XIAP 对 Caspase-3/-7/-9 的抑制——恢复凋亡级联激活；② 促进 cIAP1/cIAP2 降解——激活 NF-κB 非经典通路，诱导 TNF-α 分泌，TNF-α + IAP 抑制 = 死亡受体通路激活，选择性杀伤肿瘤细胞。
  • 免疫调节机制（HBV 方向）：IAP 抑制可激活 HBV 特异性 T 细胞——解除肿瘤/感染微环境中的 T 细胞凋亡抑制，增强抗病毒免疫清除，探索慢性乙肝功能性治愈。
• 药物定位：
  • 中国首个进入临床的 IAP 标靶药物（亚盛年报原文确认）——与正在开发的其他 IAP 抑制剂主要模拟 SMAC 单体形式、仅抑制 cIAP-1/2 不同，APG-1387 通过模拟 SMAC 蛋白的二聚体与 XIAP 中的两个不同结构域结合，预期可展示更强的抗肿瘤活性。
  • 单药活性有限，联合是核心策略：APG-1387 主要与免疫检查点抑制剂（PD-1）、化疗（nab-paclitaxel+吉西他滨）、放疗联用，协同增效。亚盛年报原文披露"APG-1387 与 PD-1 阻断剂的协同作用为本公司与抗 PD-1 单抗的 I 期联合试验提供了科学依据"。
  • 胰腺癌差异化：Cell Rep Med 2025 公布联合 AG 方案在难治转移性胰腺癌 PR 数据——胰腺癌是"癌王"，标准治疗 FOLFIRINOX/AG 后线无有效方案。
  • 慢性乙肝功能性治愈：全球唯一进入 II 期的 IAP 抑制剂 HBV 项目，与 entecavir 联合，瞄准 HBsAg 清除/血清学转换功能性终点。亚盛年报确认 HBV 机制——"HBV 或炎性细胞因子可在慢性 HBV 感染期间促进肝细胞 cIAP 表达，从而抑制细胞凋亡并促进已感染的肝细胞存活，进而导致持续感染"，APG-1387 通过抑制 cIAP 优先引发受 HBV 感染的肝细胞凋亡。
• 用药方式：静脉输注（每周/双周给药）。

临床开发与注册

关键临床数据解读

• 亚盛年报原文披露累计入组规模："截至 2023 年 12 月 31 日，整个 APG-1387 项目总共入组及治疗 260 名患者"——验证 APG-1387 是全球 IAP 抑制剂中临床暴露量最大的品种之一，安全性数据库充实。
• 鼻咽癌（NPC）联合 PD-1 数据（亚盛年报原文）：APG-1387 联合特瑞普利单抗（抗 PD-1）Ib/II 期——"在 10 例疗效可评估的 PD-1 初治且过往治疗失败的 NPC 患者中，根据 RECIST 1.1，观察到 5 例客观缓解，包括 1 例 CR（完全缓解）和 4 例 PR（部分缓解）"——ORR 50%（5/10），NPC 队列已进入 II 期阶段。
• Cell Reports Medicine 2025（胰腺癌 I 期）：APG-1387 联合 nab-paclitaxel + 吉西他滨（AG）在难治转移性胰腺癌——亚盛年报原文确认"在 4 名未接受过 AG 治疗但过往治疗失败的受试者中，2 例获得确认性 PR"（PR 率 50%，2/4 AG-naive 患者）；Cell Rep Med 扩展队列 15 例可评估中 3 例 PR（ORR 20%）。安全性可管理，未发现预期外严重毒性。胰腺癌后线 ORR 20% 在"癌王"中属积极信号。
• AASLD 2022 + 招股书原文（慢性乙肝 I 期）：APG-1387 单药 I 期剂量递增试验（7mg-45mg，静脉注射，每周 1 次共 4 次）——"12 名患者中 10 名的 HBV DNA 水平下降，12 名患者中 8 名的乙肝表面抗原水平下降。其中，6 名患者的 HBV DNA 水平及乙肝表面抗原水平一同下降"；"据观察所得若干患者的 HBV DNA 水平及乙肝表面抗原水平于跟进期间并无任何治疗的情况下持续下降"。6 名完成 D112 跟进期的患者（7mg 及 12mg 组别）中，2 名患者的 ALT 值下降至正常范围——提示持续抗病毒效应。
• 美国 I 期安全性与 PK（招股书原文）：美国单药剂量递增阶段（30mg-60mg，共 39 名患者）——在 60mg 剂量水平观察到两个 DLT（脂肪肽增加及贝尔麻痹），MTD 厘定为 45mg。"APG-1387 的初步 PK 数据显示，在 20mg 至 45mg 的剂量范围内，接触剂量成比例"。美国联合帕博利珠单抗队列（12 名患者）中"1 名已确诊为 PR，而 3 名则观察到 SD"——"一名过往接受多种治疗且难以治愈的晚期乳腺癌患者在 6 个治疗周期后确诊为 PR（-79.3%）"。
• Ib 期联合 PD-1（PubMed PMID 39059062, 2024）：APG-1387 联合特瑞普利单抗在晚期实体瘤——安全性可管理，部分患者疾病稳定，验证 IAP + PD-1 联合的可行性。
• 参考药物：TetraLogic Birinapant（IAP 抑制剂，曾因疗效不佳终止开发）；其他公司 IAP 抑制剂整体赛道失败率高——APG-1387 是全球少数持续推进的 IAP 品种。

公司产品组合和企业间竞争

• 亚盛凋亡通路矩阵：利生妥（BCL-2，已上市）+ APG-1252（BCL-2/Bcl-xL）+ APG-1387（IAP/XIAP）——覆盖外源性（死亡受体）+ 内源性（线粒体）双凋亡通路，形成"凋亡通路组合拳"。APG-1387 独特在于同时激活免疫微环境（cIAP 降解 → NF-κB → TNF-α），与 BCL-2 抑制剂机制互补。
• 重点竞争企业：
  • TetraLogic（Birinapant）：IAP 抑制剂先驱，因疗效不佳终止开发——前车之鉴。
  • Astex/大冢（ASTX660）：IAP 抑制剂，I 期推进中（晚期实体瘤/NHL）——少数仍在推进的竞品。
  • 诺华/拜耳：曾布局 IAP 抑制剂，多数已退出。
  • HBV 方向：全球无竞争——APG-1387 是唯一进入 II 期的 IAP 抑制剂 HBV 项目。
• 竞争格局展望：全球 IAP 抑制剂整体进展有限，多数药企已退出（历史失败率高）；亚盛为少数坚持开发的公司，若胰腺癌或 HBV 方向突破，将在"冷门靶点"中确立差异化优势。

商业化历程

销售峰值：Ib/II 期阶段，峰值不可估算。若胰腺癌方向在 II/III 期验证（参考胰腺癌后线市场，峰值 5-10 亿美元，待核实）；HBV 功能性治愈方向若突破（参考功能性治愈市场，峰值 10-30 亿美元，高度依赖 HBsAg 清除率，待核实）。

授权与合作（BD）

• 全球权益：亚盛医药自主研发，拥有 100% 全球权益。美国 IND 编号 136506（2017 年 9 月递交，2017 年 10 月获准）；澳洲临床注册号 ACTRN 12614000268640（2013 年 12 月获 Bellberry 伦理委员会批准）。
• 君实生物合作：2019 年 4 月签订临床合作协议，"探索在中国进行我们的 IAP 抑制剂 APG-1387 及君实生物医药的抗 PD-1（特瑞普利单抗）治疗实体及血液肿瘤临床试验的协同效益"——IAP + 免疫检查点联合概念验证。
• 三叶草生物合作：2021 年 12 月达成临床合作，"评估公司的 APG-1387 与三叶草的 SCB-313（一种重组人体 TRAIL 三聚体融合蛋白）联合用于 Ib/II 期晚期腹膜癌患者的研究"——明确针对腹膜癌适应症。
• MD Anderson 癌症中心战略合作：2018 年 10 月达成——MD Anderson 将就 APG-1387（及 APG-1252/APG-2575/APG-115/HQP1351 等）进行临床前及临床研究，亚盛提供资金 1000 万美元，分五年期每年支付，每期 200 万美元，协议生效五年或直至完成持续研究。
• 学术合作：AASLD/EASL 学术网络（HBV 方向）。

里程碑和催化剂

• 近期催化（2026-2027）：
  • 胰腺癌 Ib/II 期中国数据更新（联合 AG 方案扩展队列）；
  • 慢性乙肝 II 期（NCT04568265）HBsAg 动态/功能性治愈率数据读出；
  • 联合PD-1（特瑞普利单抗）扩展适应症探索。
• 中期催化（2027-2028）：
  • 胰腺癌方向注册 II/III 期设计评估（若 Ib/II 期 ORR/OS 信号持续阳性）；
  • HBV 方向——若 HBsAg 清除率显著优于 NUC 单药，评估功能性治愈注册路径。
• 多空逻辑：
  • 多：Cell Rep Med 2025 胰腺癌 PR 数据（顶刊背书）；HBV 功能性治愈全球独家；凋亡+免疫双机制；与利生妥/APG-1252 组合拳。
  • 空：IAP 抑制剂历史失败率高（birinapant 前车之鉴）；单药活性有限需依赖联合；HBV 功能性治愈极难（行业多年未突破）。
• 主要风险：IAP 靶点历史失败率高（警示信号）；胰腺癌试验终点选择（ORR vs OS）；HBV 功能性治愈的临床终点与监管路径不确定性；联合方案安全性叠加。

产品年表