奈瑞可韦

一句话投资定位：广生堂"登峰计划"乙肝临床治愈路线图的核心骨架——全球 First-in-Class 的 MOA-II 型口服 HBV 核心蛋白变构调节剂（CAM-2 型 CpAM），通过抑制核衣壳组装 + 阻断脱壳双重机制耗竭 cccDNA 储备池；III 期已完成 578 例入组（NCT07090759），2024年12月纳入国家突破性治疗品种——是公司从仿制药向创新药转型最具确定性的二元催化资产。

药物基本情况

• 药物机制：GST-HG141 属于 II 型核心蛋白变构调节剂（CAM-2 / MOA-II 型 CpAM），专一性结合 HBV 核心蛋白变构位点，产生双重抗病毒效应：① 加速核心蛋白异常组装形成无功能空衣壳（阻止病毒 DNA 衣壳化）；② 阻断 HBV 在肝细胞核内的脱壳过程，从源头切断 rcDNA → cccDNA 的补充通路，从而耗竭 cccDNA 储备池。pgRNA 由 cccDNA 直接转录产生，pgRNA 的深度下降可反映 cccDNA 的耗竭趋势——这是核苷类药物（仅抑制逆转录酶阻断 DNA 合成、不影响 cccDNA）无法达到的机制差异化。 [nlm-广生堂-2026]
• 药物定位：定位为"核苷类联合用药的增强器（add-on）"，用于 NUC 经治但低病毒血症/应答不佳的 CHB 患者——III 期试验人群即为"抗病毒药物治疗应答不佳患者"。这是临床实践中未被满足的需求（约 20-40% CHB 患者对 NUC 应答不佳）。
• 用药方式：口服片剂；II 期方案为联合 TAF（富马酸丙酚替诺福韦）连续给药 24 周。

临床开发与注册

关键临床数据解读

Ib 期核心数据（单药 28 天）：

• HBV DNA 下降 >3.0 log10 IU/mL（单药 28 天即达深度抑制）。
• HBV pgRNA 下降 1.71~2.37 log10 IU/mL——pgRNA 由 cccDNA 直接转录产生，该降幅初步验证 cccDNA 耗竭的药理学活性。 [nlm-广生堂-2026]

II 期核心数据（联合 NUC，24 周）：

• 血清 HBV DNA 完全应答率 >80%（高低剂量组分别为 81.5% 和 84.0%），远超对照组 NUC 单药治疗（32.1%）。
• 血清 HBV pgRNA 完全抑制率 >55%。
• HBV DNA 和 pgRNA 下降幅度均超过 1 log10，进一步显示体内 cccDNA 耗竭趋势。
• 安全性：Ib 期和 II 期均显示安全性良好，未发现 limit-toxicity；专一性针对病毒靶点，对宿主靶点作用风险小。 [nlm-广生堂-2026]

临床意义：GST-HG141 联合 NUC 在 NUC 应答不佳患者中将 DNA 完全应答率从 32.1% 提升至 >80%——这是直接填补 NUC 治疗失败缺口的临床证据，而非纯粹的机制概念。pgRNA 的深度抑制间接证实 cccDNA 耗竭的药理活性，是区别于核苷类的核心价值：不是"抑制病毒复制"而是"耗竭病毒库"。但需注意：核心蛋白抑制剂单药难以实现 HBsAg 清除，功能性治愈仍需与 GST-HG131（HBsAg 抑制剂）等多靶点联用（"登峰计划"联合方案 II 期已于 2025年3月 获批）。

公司产品组合和企业间竞争

广生堂围绕乙肝临床治愈构建了多靶点联合管线：

• 骨架药物：GST-HG141（核心蛋白 CpAM）——耗竭 cccDNA
• 抗原清除：GST-HG131（PAPD5/7 抑制剂）——降解 HBV RNA 降低 HBsAg；GST-HG121（RNA 降解剂，I 期）
• NUC 基石：5 款已上市核苷类（恩替卡韦/替诺福韦/丙酚替诺福韦/阿德福韦/拉米夫定）

全球核心蛋白抑制剂竞争格局：

GST-HG141 差异化：全球赛道曾因 Assembly/Roche 撤退导致信心脆弱，但中国已形成国产衣壳第一梯队——GST-HG141、挚盟 ZM-H1505R、东阳光 GLS4 三家均进入 III 期，国产罕见地领跑全球进度；GST-HG141 以 III 期率先完成入组（578 例）+ NUC 应答不佳 add-on 的 DNA 完全应答数据（81–84% vs 32%）在其中卡位靠前。CAM-2 型（加速异常组装 + 阻断脱壳）与 Assembly 的 CAM-A 型（仅加速组装）机制不同，可能解释安全性差异。海外则有 Aligos ALG-000184 以 HBeAg+ 单药降 HBsAg 数据见长。但"进 III 期"≠"能治愈"，赛道信心仍脆弱——III 期与治愈联合数据若不及预期将打击整个机制方向。

商业化历程

授权与合作（BD）

• 全球权益：公司自主研发（与上海药明康德 2016年6月 签约合作开发，合同 2,400 万元），拥有 100% 全球权益。 [nlm-广生堂-2026]
• 国际专利布局：系列化合物已通过 PCT 途径申请国际专利，已收到中国、美国、日本、欧洲、加拿大、澳大利亚等 16 个国家或地区的化合物发明专利授权，以及中国、韩国等 6 个国家或地区的晶型发明专利授权。 [nlm-广生堂-2026]
• 国家科技重大专项：2026年2月 与 GST-HG131 共同入选"新发突发与重大传染病防控"临床治愈乙肝国家科技重大专项。
• 海外授权预期：公司 2026 年战略规划明确提出推动乙肝创新药海外权益合作（license-out）。 [nlm-广生堂-2026]

里程碑和催化剂

• 2026年关键催化：III 期顶线数据读出（已完成 578 例入组，预计 2026 下半年-2027 初）；IIIb 期扩展试验推进；联合 GST-HG131 II 期启动。
• NDA 预期：若 III 期阳性，NDA 递交预期 2027-2028；突破性治疗品种认定有望加速审评。
• 多空逻辑：多——III 期已完入组 + 突破性疗法 + II 期数据强（DNA 应答 >80% vs 对照 32% + pgRNA >55% 抑制）+ 16 国专利 + 国家重大专项。空——III 期主要终点设为 HBV DNA 应答（已验证方向），但"功能性治愈"（HBsAg 清除）需联合 GST-HG131，联合 II 期仍需验证；核心蛋白抑制剂全球赛道因 Assembly/Roche 撤退导致赛道信心脆弱。

产品年表