GST-HG131
一句话投资定位：广生堂"登峰计划"乙肝功能性治愈路线图的表面抗原（HBsAg）抑制剂——全球首个完成 II 期临床的口服 HBsAg 抑制剂（靶向 PAPD5/7），2025年10月 II 期完整结果被美肝会（AASLD 2025）选为最新突破摘要口头报告；30mg BID 方案 12 周 HBsAg 平均下降 0.9 log IU/mL（最高 1.64 log）、76.5% 患者 HBsAg 降至 100 IU/mL 以下——决定公司能否真正切入"功能性治愈"赛道。
药物基本情况
- 药物机制：GST-HG131 属于二氢喹嗪酮（DHQ）类口服小分子，靶向宿主PAPD5/PAPD7（非典型聚合酶 TENT4B/TENT4A）。PAPD5/7 负责 HBV mRNA 的 poly(A) 尾组装与稳定性维护——GST-HG131 通过抑制 PAPD5/7 使 HBV mRNA poly(A) 尾缩短、mRNA 不稳定并被降解，从而从源头降低 HBsAg 和 HBeAg 的表达与分泌。该化合物以罗氏早期 RG7834 为先导，经药明康德/广生堂联合 SAR 优化后获得新一代分子（Bioorg Med Chem Lett, 2022）。[web-2026-07]
- 药物定位：HBsAg 是乙肝功能性治愈的核心替代终点——清除 HBsAg（<0.05 IU/mL）即定义为"功能性治愈"。核苷类药物对 HBsAg 几乎无影响，GST-HG131 直击这一核苷类痛点。定位为与 GST-HG141（核心蛋白抑制剂）+ NUC 多靶点联用的功能性治愈方案核心组件。
- 用药方式：口服片剂；IIa 期方案为联合 NUC 治疗 12 周（30mg BID 最优剂量组）。
临床开发与注册
| 适应症 | 注册阶段 | 临床信息 |
|---|---|---|
| 慢性乙型肝炎（联合 NUC，单药） | IIa 期完成（2025年5月 纳入国家突破性治疗品种） | NCT06263959；45 例 CHB 患者随机 4:1（GST-HG131:安慰剂），两组剂量水平 × 12 周给药 |
| 慢性乙肝临床治愈（联合 GST-HG141） | II 期已获批（2025年3月 入选国家优化创新药审评试点） | 多靶点联合方案挑战临床治愈（HBsAg 清除） |
关键临床数据解读
IIa 期核心数据（AASLD 2025 Late Breaking Abstract, HEP-D-25-00020-1）：
- HBsAg 降幅：三组 12 周给药后 HBsAg 水平持续降低，停药时达最低水平——30mg BID 方案实现最持久应答，平均降幅 0.9 log IU/mL，个体最高降幅达 1.64 log IU/mL。 [aasld-2025]
- 应答率：3 个月内 76.5% 患者 HBsAg 降至 100 IU/mL 以下——HBsAg 降至 100 IU/mL 以下是免疫恢复和功能性治愈的重要预测阈值。 [web-2025-11]
- 持久性：GST-HG131 产生一致性、持续时间依赖性的 HBsAg 下降（duration-dependent decline），停药后仍有随访期数据（48 周随访），支持延长给药策略。 [aasld-2025]
- 安全性：各组均未发生药物相关严重不良事件，不良事件与剂量无明确相关性，安全耐受性良好。 [aasld-2025]
对标分析：GSK bepirovirsen（反义寡核苷酸 ASO，注射）III 期 B-Clear 1/2 显示 24 周方案 HBsAg 清除率 9-12%，平均降幅 ~1 log；GST-HG131 以口服小分子实现 12 周即达 0.9 log 平均降幅，给药便捷性显著优于 ASO/siRNA 注射剂型，但单药实现 HBsAg 清除（<0.05 IU/mL）的概率低，临床价值在联合方案。
联合 GST-HG141 的逻辑链：核心蛋白抑制剂耗竭 cccDNA → 从源头减少病毒转录/复制 → 表面抗原抑制剂降解 HBV-RNA → 进一步降低 HBsAg 分泌 → 恢复免疫监视机制 → 实现 HBsAg 清除（功能性治愈）。这是国内首个进入临床的多靶点联合功能性治愈方案，具有赛道标杆意义。
公司产品组合和企业间竞争
广生堂的多靶点联合方案（"登峰计划"）是国内进展最快的"功能性治愈"组合之一。
全球 HBsAg 抑制剂/RNA 降解剂竞争格局：
| 竞品 | 企业 | 药物形式 | 靶点 | 阶段 | HBsAg 降幅/清除率 |
|---|---|---|---|---|---|
| GST-HG131 | 广生堂 | 口服小分子（DHQ） | PAPD5/7 | IIa 期完成 | 12w 降幅 0.9 log（max 1.64 log） |
| Bepirovirsen | GSK | 注射 ASO（反义寡核苷酸） | HBV RNA | III 期（B-Clear 1/2） | 24w 清除率 9-12%，降幅 ~1 log |
| JNJ-3989（ARO-HBV） | Arrowhead/JNJ | 注射 siRNA | HBV RNA | II 期完成（暂停） | 降幅 >1 log，2022 年强生暂停 |
| ABI-H3733 | Assembly Biosciences | 口服小分子 | CAM-E（核心蛋白） | II 期终止 | 因安全性终止 |
GST-HG131 差异化：① 口服小分子（vs GSK/Arrowhead 的注射型 ASO/siRNA），给药便捷性更优；② First-in-Class PAPD5/7 口服抑制剂——全球首个完成 II 期临床的口服 HBsAg 抑制剂；③ 12 周快速起效（vs ASO 的 24 周方案），但停药后持久性和HBsAg 清除率是决定能否实现功能性治愈的关键，尚需联合方案验证。
商业化历程
| 年份 | 中国 | 全球 |
|---|---|---|
| 2020年 | 3月 获批临床（中国首个 HBsAg 抑制剂） | — |
| 2024年 | IIa 期第一组阶段性结果阳性（公告 2024066） | — |
| 2025年 | 5月 纳入突破性治疗；10月 AASLD 2025 突破摘要 | — |
| 2026年（预期） | 联合 GST-HG141 II 期启动；单药延长方案 | — |
授权与合作（BD）
- 全球权益：公司自主研发（与上海药明康德 2016年2月 合作开发，合同 2,400 万元），拥有 100% 全球权益。核心化合物已通过 PCT 途径申请国际专利，已收到欧洲、中国、中国香港/澳门/台湾、欧亚等地区发明专利授权。 [nlm-广生堂-2026]
- 国家科技重大专项：2026年2月 与 GST-HG141 共同入选"新发突发与重大传染病防控"临床治愈乙肝国家科技重大专项。 [nlm-广生堂-2026]
- 海外授权预期：公司 2026 年战略规划中明确提出"积极推动乙肝治疗创新药的海外权益合作（license-out）"，GST-HG131 作为全球首个完成 II 期的口服 HBsAg 抑制剂，具备海外授权的稀缺性标的。 [nlm-广生堂-2026]
里程碑和催化剂
- 2026年关键催化：联合 GST-HG141 II 期临床启动与首例给药；单药延长给药方案数据（延长至 24-48 周）；AASLD 2025 完整数据后续期刊发表。
- 多空逻辑：多——全球首个口服 HBsAg 抑制剂 + 突破性治疗 + AASLD Late Breaking + 12w 即达 0.9 log 降幅 + 国家创新药试点。空——PAPD5/7 抑制剂全球赛道无获批先例（罗氏 RG7834 早期因安全性终止）；HBsAg 降幅仍低于注射型 ASO/siRNA 水平（~1-2 log）；停药后持久性和 HBsAg 清除率需联合方案验证。
产品年表
| 年份 | 临床开发与注册 | 权益变更 |
|---|---|---|
| 2016年 | 2月 签约药明康德（2400 万合作开发） | — |
| 2019年 | 12月 CDE 受理临床申请 | — |
| 2020年 | 3月 获批临床——中国首个 HBsAg 抑制剂 | PCT 国际专利申请 |
| 2024年 | IIa 期第一组阶段性结果阳性（优于安慰剂） | — |
| 2025年 | 5月 纳入突破性治疗品种；II 期完成；10月 AASLD 2025 突破摘要 | 3月 联合 HG141 入选国家创新药审评试点 |
| 2026年 | 2月 入选国家科技重大专项；联合 II 期启动 | — |