AXL 受体酪氨酸激酶
一句话：TAM 家族（TYRO3-AXL-MER）受体酪氨酸激酶中的核心可药靶点——配体 GAS6 结合激活后驱动肿瘤侵袭转移、EMT 上皮间质转化、耐药与免疫逃逸（抑制天然免疫/抗肿瘤免疫）；卡博替尼（cabozantinib）等多靶点 TKI 通过同时覆盖 AXL+MET+VEGFR2 实现"血管+侵袭+免疫"三通路阻断，bemcentinib（BerGenBio） 等选择性 AXL 抑制剂在 IO 耐药/联合方向持续探索。
靶点生物学基础与成药机制
生物学基础
- 分子功能与家族：AXL（基因 AXL）属受体酪氨酸激酶 TAM 家族（TYRO3、AXL、MERTK），胞外区含 2 个 Ig 样结构域 + 2 个 FNIII 结构域，胞内区含激酶催化结构域。主要配体：GAS6（Growth Arrest-Specific 6，高亲和力），也可结合 Protein S（低亲和力，与 TYRO3/MERTK 共享）。
- 亚细胞定位：细胞膜，表达于单核细胞、巨噬细胞、NK 细胞、内皮细胞、上皮细胞、血小板等多种细胞类型。
- 信号通路：GAS6 结合 → AXL 二聚化（可与 TYRO3/MERTK 形成异源二聚体）、自磷酸化 → 募集 PI3K/AKT、MAPK、PLCγ、STAT 等下游 → 调节细胞存活、增殖、迁移、吞噬、免疫调节。
- 生理功能：巨噬细胞胞吞（efferocytosis）清除凋亡细胞——维持组织稳态、防止自身免疫；调节 NK 细胞与树突状细胞活性；血小板活化和止血。
疾病相关
- 肿瘤驱动机制（多通路）：① EMT 与侵袭转移——AXL 高表达驱动上皮间质转化，增强肿瘤细胞迁移与远处转移能力，在 NSCLC、胰腺癌、三阴性乳腺癌、卵巢癌等转移性疾病中高表达；② 耐药（旁路激活）——EGFR TKI 耐药（NSCLC）、化疗耐药、IO（PD-1/PD-L1）耐药的核心旁路机制，AXL 上调使肿瘤逃逸主流治疗；③ 免疫逃逸——肿瘤微环境中 AXL 激活抑制 NK 细胞与 T 细胞抗肿瘤活性、促进 M2 型巨噬细胞极化、上调 PD-L1 表达，形成"冷肿瘤"表型。
- 路径：GAS6/AXL 过度激活 → EMT + 侵袭 + 血管生成 + 免疫抑制 → 肿瘤进展与耐药。
成药性
- 蛋白类型与定位：跨膜 RTK，胞外域适合抗体/ADC（bemcentinib 小分子、AXL ADC、AXL CAR-T 在研），胞内激酶域适合小分子 ATP 竞争性抑制剂。
- 选择性 vs 多靶点：① 多靶点 TKI（已成药）——卡博替尼（cabozantinib）、赞扎利替尼（XL092）、gilteritinib（FLT3/AXL）、bosutinib（BCR-ABL/SRC/AXL）同时覆盖 AXL+其他 RTK；② 选择性 AXL 抑制剂（在研）——bemcentinib（BerGenBio，Ph2）、dubermatinib（Ph2）；③ AXL ADC（enapotamab vedotin、Mecbotamab vedotin，Ph1/2）；④ AXL CAR-T（早期）。
- 可能的药物作用机制：① 多靶点 TKI 抑制 AXL+MET+VEGFR2（cabozantinib 模式，已成主流）；② 选择性 AXL 抑制逆转 IO 耐药；③ ADC 精准递送毒素至 AXL+ 肿瘤细胞。
On-target / 脱靶毒性
- On-target（AXL 信号相关）：理论上有影响免疫稳态（胞吞功能障碍）、出血/血栓风险（血小板活化）、肝毒性；临床实践中 bemcentinib 单药耐受性尚可，常见不良反应包括疲劳、肝酶升高、恶心。
- 脱靶（多靶点 TKI）：cabozantinib 的 VEGFR2 抑制致高血压、蛋白尿、PPE；gilteritinib 的 FLT3 抑制致骨髓抑制。
药物形式（Modality）比较
| 形式 | 代表 | 潜在优势 | 可能缺点 |
|---|---|---|---|
| 多靶点 TKI（已成药） | 卡博替尼、赞扎利替尼（XL092）、gilteritinib、bosutinib | 同时覆盖血管/侵袭/免疫多通路、已上市验证 | AXL 选择性不足、脱靶毒性 |
| 选择性 AXL 小分子 | bemcentinib（BerGenBio）、dubermatinib | AXL 精准抑制、IO 联用潜力 | 单药活性有限、临床注册数据不成熟 |
| 抗 AXL 抗体/ADC | enapotamab vedotin、mecbotamab vedotin | 精准递送、免疫效应 | 早期阶段、毒性窗口窄 |
| AXL CAR-T | 早期探索 | 一次性治愈潜力 | 极早期、成药不确定性高 |
未来趋势：AXL 抑制的核心价值在于逆转 IO 耐药与联合 IO/化疗——bemcentinib + pembrolizumab 在 NSCLC/胰腺癌 II 期持续读出；多靶点 TKI（cabozantinib）通过同时覆盖 AXL+MET+VEGFR2 已在 RCC/HCC 验证；下一代机会在 AXL ADC 与 AXL 选择性抑制剂 + IO 联用组合。
靶点药物竞争格局
| 药品名称 | 企业 | 药物形式 | 注册阶段 | 适应症 | 差异化 | 销售额（2025） |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 卡博替尼 | Exelixis/益普生（Ipsen） | 多靶点 TKI（AXL+MET+VEGFR2+RET+TIE2） | 已上市(美2012/2016/2019/2021) | RCC、HCC、NET、MTC | 多通路覆盖、IO 联用（CheckMate-9ER） | $约 30 亿（全球） |
| 赞扎利替尼（XL092） | Exelixis | 多靶点 TKI（AXL+MET+VEGFR2） | III 期（STELLAR-303/304/311） | mCRC、nccRCC、NET | cabozantinib 接棒、IO 联用 OS 阳性 | 临床阶段 |
| gilteritinib（Xospata） | 安斯泰来 | 选择性 FLT3/AXL TKI | 已上市（美2018） | R/R FLT3 突变 AML | FLT3 主导适应症、AXL 为辅 | $约 3 亿 |
| bosutinib（Bosulif） | 辉瑞（Pfizer） | BCR-ABL/SRC/AXL 多靶点 TKI | 已上市（美2012） | CML | AXL 为脱靶活性 | $约 4 亿（仿制药冲击） |
| Bemcentinib（BGB-324） | BerGenBio | 选择性 AXL 抑制剂 | II 期 | NSCLC/胰腺癌（+ IO） | AXL 精准、IO 联用逆转耐药 | 临床阶段 |
| Dubermatinib（TP-0903） | Tuftin | 选择性 AXL 抑制剂 | I/II 期 | 实体瘤 | 早期 | 临床阶段 |
研发失败史 / 商业化教训：① AXL 作为独立驱动靶点的临床验证艰难——选择性 AXL 抑制单药活性有限，提示 AXL 更适合作为联合用药/逆转耐药角色，而非独立驱动靶点；② 多个 AXL ADC（如 BA3011）因毒性/疗效窗口窄终止或转组；③ AXL 选择性抑制剂的临床开发节奏明显慢于多靶点 TKI（cabozantinib 已通过多靶点覆盖上市）。
竞争逻辑及展望：AXL 的临床价值以联合 + 逆转耐药为核心——多靶点 TKI（cabozantinib/zanzalintinib）通过"AXL+MET+VEGFR2"组合已兑现商业价值；选择性 AXL 抑制剂 + IO 联用仍在验证中；下一代机会在 STELLAR-303 MSS mCRC OS 阳性（zanzalintinib + atezolizumab）所开辟的"AXL+VEGFR2+IO"在 IO 不敏感瘤种的新范式。
核心适应症及拓展
- 已验证适应症（多靶点 TKI 模式，cabozantinib 主导）：RCC（肾细胞癌，CheckMate-9ER 一线）、HCC（肝细胞癌，CELESTIAL 二线）、NET（CABINET）、MTC（甲状腺髓样癌，Cometriq）；FLT3 突变 AML（gilteritinib，AXL 为次要靶点）；CML（bosutinib，AXL 为脱靶活性）。
- 潜力适应症：MSS mCRC（STELLAR-303 OS 阳性，IO+TKI 新范式）、nccRCC 一线（STELLAR-304）、胰腺癌（bemcentinib + IO）、三阴性乳腺癌、卵巢癌、NSCLC IO 耐药。
市场规模排序（全球，量级，待核实）：
- RCC 一线（IO+TKI 主流，cabozantinib+nivolumab），约 $60 亿/年；
- mCRC 二/三线（MSS 人群庞大，STELLAR-303 阳性后潜在市场），约 $30–50 亿/年；
- HCC 二线，约 $20–30 亿/年；
- NET，约 $15–20 亿/年；
- AXL 选择性 + IO 联用潜力市场（胰腺癌、TNBC、NSCLC IO 耐药等）。
一句话投资观点：AXL 是肿瘤耐药与免疫逃逸的核心节点，独立成药艰难但联合用药潜力大——卡博替尼（多靶点 TKI）已通过"AXL+MET+VEGFR2"组合验证商业模式，赞扎利替尼 在 STELLAR-303 MSS mCRC OS 阳性进一步打开 IO+TKI 在冷肿瘤的应用空间；选择性 AXL 抑制剂 + IO 联用仍需关键 III 期验证，投资上聚焦 Exelixis 多靶点 TKI 矩阵的接棒节奏与 BerGenBio 等专精 AXL 企业的联合 IO 数据读出。