甲状腺髓样癌
一句话：起源于甲状腺滤泡旁 C 细胞（parafollicular C cells）的神经内分泌肿瘤——仅占甲状腺癌 2–3%，但致死率占甲状腺癌死亡的 8–13%；RET 突变（胚系 MEN2 综合征 + 体细胞 RET M918T）为核心驱动，高选择性 RET 抑制剂（Retevmo/Gavreto） 已取代一代多靶点 TKI（Cometriq/vandetanib）成为新标准。
症状与转归
- 早期症状：常以颈部无痛性肿块/甲状腺结节起病，易与分化型甲状腺癌（PTC/FTC）混淆；约 50% 患者初诊时已有颈部淋巴结转移。
- 特征性表现：血清降钙素（calcitonin）显著升高——MTC 的特异性肿瘤标志物，可用于筛查、诊断、疗效监测与复发预警；部分患者有腹泻、面色潮红（降钙素相关副癌综合征）。
- 晚期/转移症状：颈淋巴结肿大、呼吸困难/吞咽困难（气管/食管压迫）、骨痛（骨转移）、肝肿大（肝转移）、Cushing 综合征（异位 ACTH 分泌，罕见）。
- 自然病程：5 年生存率局限期 >90%、局部晚期 90%、远处转移 40%（M918T+ 预后更差，10 年生存 <20%）；降钙素倍增时间（doubling time）是关键预后指标——<6 个月预后差、>24 个月预后好。
流行病学
- 发病率（全球）：年新发 约 0.5–2 / 10 万，占甲状腺癌的 2–3%，但致死率占甲状腺癌死亡的 8–13%（因侵袭性强、对放射性碘治疗无效）。
- 美国（SEER 2026，估）：年新发 约 1,000–1,500 例；5 年生存率约 89.4%（所有期别合并）。
- 中国（估）：年新发 约 1.4 万例甲状腺癌中 MTC 占 2–3%，约 3,000–4,000 例/年（待核实）。
- 性别：女性略多（1:1 至 1.3:1），较分化型甲状腺癌（女性显著高发）性别比更平衡。
- 遗传性：约 25% 为遗传性（MEN2 综合征，RET 胚系突变）；75% 为散发性（体细胞 RET 突变，M918T 占 40–80%）。
疾病诊断、患者群划分、临床有效性指标
疾病诊断
- 筛查：血清降钙素基础值（男性 >15 pg/mL、女性 >10 pg/mL 异常）+ 五肽胃泌素或钙激发试验（鉴别 C 细胞增生与 MTC）；RET 基因检测（胚系筛查 MEN2 综合征）。
- 影像：颈部超声（TI-RADS，MTC 常为低回声、伴微钙化）+ 细针穿刺（FNA） + 降钙素免疫组化（确诊金标准）。
- 转移评估：颈部 CT/MRI（淋巴结）、全身 ¹⁸F-FDG PET-CT（远处转移评估）、选择性静脉降钙素采样（隐匿性转移定位）。
患者群划分
| 型别 | 占比 | 遗传学 | 关联综合征 | 治疗 |
|---|---|---|---|---|
| 散发性 MTC（Sporadic MTC） | ~75% | 体细胞 RET M918T 突变（40–80%）；RAS（5–10%） | — | 手术 + TKI（晚期） |
| MEN2A 相关 MTC | ~20% | 胚系 RET C634（最常见） | MEN2A（MTC + 嗜铬细胞瘤 + 甲旁亢） | 甲状腺切除术（儿童期预防性） + TKI |
| MEN2B 相关 MTC | ~3% | 胚系 RET M918T（最强催化活性） | MEN2B（MTC + 嗜铬细胞瘤 + 马凡样体型 + 神经节瘤） | 早期甲状腺切除术（1 岁内） + TKI |
| FMTC（家族性 MTC） | ~2% | 胜任 RET 胚系突变（无 MEN2 肿外表现） | 仅 MTC 家族史 | 手术 + TKI |
晚期/转移性 MTC：TKI（Cometriq/vandetanib/Retevmo/Gavreto）+ 临床试验。
临床有效性指标
- 无进展生存（PFS）（EXAM、LIBRETTO、ARROW 等 TKI 试验主要终点）。
- 客观缓解率（ORR）（高选择性 RET 抑制剂 ORR 60–85%）。
- 血清降钙素与 CEA 倍增时间（疗效监测与预后指标）。
- 总生存（OS）（MTC 试验的次要终点，因生存期长需长期随访）。
疾病簇和相关疾病
- 甲状腺癌（母病）：MTC 为甲状腺癌 4 大病理亚型之一（PTC/FTC/MTC/ATC），但起源细胞不同（C 细胞 vs 滤泡细胞），治疗范式独立。
- MEN2 综合征：MTC + 嗜铬细胞瘤（paraganglioma）+ 甲状旁腺功能亢进（MEN2A）/ 马凡样体型 + 神经节瘤（MEN2B）——MTC 是 MEN2 综合征的首发与最常见表现，RET 胚系突变携带者应在儿童期行预防性甲状腺切除术。
- 其他神经内分泌肿瘤（NET）：MTC 属神经内分泌肿瘤家族，与 NET（GEP-NET/pNET）、甲状腺未分化癌（ATC）等共享部分治疗药物（TKI、PRRT）。
治疗范式
仅 MTC 子页详细列示；甲状腺癌母病治疗范式见 甲状腺癌。
局限期（I–III 期）
- 手术：甲状腺全切除 + 中央区颈淋巴结清扫（± 侧颈淋巴结清扫，根据影像与降钙素水平）；为唯一根治性手段。
- 遗传性 MEN2 患者：RET 胚系突变携带者预防性甲状腺切除术——MEN2B（M918T+）在 1 岁内、MEN2A（C634+）在 5 岁前、FMTC 较晚个体化。
- 术后：甲状腺激素替代（TSH 抑制，剂量与分化型一致但目的不同——MTC 不依赖 TSH）；不需要放射性碘消融（C 细胞不摄碘）。
- 体外放射治疗（EBRT）：高危复发患者（术后降钙素持续升高、侵犯气管/食管）辅助放疗。
晚期/转移性（IV 期）
| 线数 | 治疗 | 注释 |
|---|---|---|
| 一线 TKI（结构上不可切除/转移/进展） | 塞普替尼（高选择性 RET）（LIBRETTO-001，ORR 60–85%） Gavreto（pralsetinib，高选择性 RET）（ARROW，ORR 60%+） Cometriq（cabozantinib 胶囊，多靶点 TKI）（EXAM，PFS 11.2 vs 4.0 个月） Vandetanib（多靶点 TKI，一代老药，QT 延长限制） |
高选择性 RET 抑制剂已成为新标准；多靶点 TKI 为替代/可及性选项 |
| 后线/进展 | 片剂（卡博替尼） 探索 化疗（达卡巴嗪 + 5-FU ± 铂类，ORR 15–30%） PRRT（177Lu-DOTATATE）（部分生长抑素受体阳性 MTC） 临床试验（新一代 RET 克服 G810R 耐药突变、AXL 抑制剂、IO 联合） |
化疗活性低；PRRT 为补充选项 |
治疗结构变化与未来趋势
- 2020 年前：一代多靶点 TKI（vandetanib 2011、Cometriq 2012）为晚期 MTC 唯一选项，因 VEGFR/EGFR 脱靶毒性（QT 延长、皮疹、腹泻）耐受性受限。
- 2020–2022 转折：高选择性 RET 抑制剂（Retevmo 2020、Gavreto 2020）以ORR 60–85% + 显著降低的脱靶毒性重塑标准，成为 RET 突变 MTC 一线新选。
- 未来：① RET G810R 等耐药突变的下一代 RET 抑制剂（TPX-0046）；② AXL/免疫联合（cabozantinib 的 AXL 通路抑制 + IO 在 PD-L1+ MTC 探索）；③ 早期前移（新辅助/辅助 RET 抑制剂缩小肿瘤、提高 R0 切除率）；④ 遗传性 MEN2 的基因治疗与精准预防。
药物研发前沿
分靶点分析
RET 抑制剂（核心赛道）
- selpercatinib（Retevmo，礼来/Loxo）：全球首个高选择性 RET 抑制剂；LIBRETTO-001 Ph1/2 在 RET 突变 MTC 中 ORR 60–85%、中位 DoR 18 个月+；FDA 2020 加速批准、2022 完全批准；2024 年全球销售约 $3.64 亿。
- Gavreto（pralsetinib，Blueprint/Rigel）：ARROW Ph1/2 在 RET 突变 MTC 中 ORR 60%+；FDA 2020 加速批准；权益流转 Roche→Blueprint→Rigel，商业化明显落后。
- TPX-0046（zeteletinib，Spotlight Therapeutics）：新一代 RET/SRC 抑制剂，覆盖 G810R 耐药突变，Ph1/2。
- 他雷替尼（taletrectinib，信达/葆元）：ROS1/RET 双效，RET 为次要适应症。
一代多靶点 TKI
- Cometriq（cabozantinib 胶囊，Exelixis/益普生（Ipsen））：EXAM Ph3，PFS 11.2 vs 4.0 个月（HR 0.28），FDA 2012 批准；因 VEGFR/MET 相关毒性（腹泻、PPE、高血压），逐步让位于高选择性 RET 抑制剂。
- Vandetanib（Caprelsa，AstraZeneca/Sanofi）：首个 MTC 获批 TKI（FDA 2011），因 QT 延长 + REMS 限制使用，已边缘化。
IO + TKI 联合探索
有效性/安全性改进方向
- 更高选择性 RET 抑制（脱靶毒性降低、长期耐受性提升）。
- 耐药突变覆盖（G810R/S 等溶剂前沿突变）。
- 早期前移（新辅助/辅助）。
疾病投资前瞻
- 患者群规模：全球年新发 0.5–2/10 万（罕见），绝对患者数小但渗透率高 + 用药周期长（生存期长，长期用药）。
- 未满足需求迫切性：① 一代 TKI 耐药（RET G810R）；② MEN2B 儿童期高危（预防性切除术后仍需全身治疗）；③ 高选择性 RET 抑制剂的可及性（中国、发展中国家）。
- 药物潜在突破：① 新一代 RET 抑制剂（TPX-0046 等）克服耐药；② 早期前移（新辅助/辅助）；③ AXL+IO 联合在"冷肿瘤" MTC 的突破。
- 投资方向：聚焦① Retevmo（礼来）的持续增长与适应症拓展、② Blueprint/Rigel Gavreto 的商业化调整节奏、③ TPX-0046 等新一代克服耐药药物的 III 期读出、④ cabozantinib/zanzalintinib 在 AXL+IO 联合的拓展。
一句话综述：MTC 是小而精的精准肿瘤学标杆——RET 突变驱动机制清晰、高选择性 RET 抑制剂（Retevmo/Gavreto）已重塑标准，一代多靶点 TKI（Cometriq/vandetanib）退居二线；下一代机会在耐药突变覆盖与早期前移，单纯做"我也是"的 RET 抑制剂已无差异化价值。