癫痫

癫痫是慢性脑神经元异常放电所致反复非诱发发作（ILAE 2017 标准：≥2 次 >24h 间隔，或单次 + 60% 复发风险），按发作起源分 focal / generalized / unknown——核心矛盾是 2/3 患者可被 ASM 控制，1/3 难治性（DRE）；罕见综合征（Dravet/LGS/TSC）刚获首批精准药（cannabidiol/fenfluramine/stiripentol/everolimus），新机制（AMPA/SV2A/钠通道慢失活）以 cenobamate/brivaracetam/perampanel 为代表，神经调控（VNS/DBS/RNS）和外科（颞叶切除/LITT）填补 DRE 末线，但中国治疗缺口农村仍 >60%、SUDEP 年 ~1/1000 无药防。

症状与转归

• 疾病症状： 发作按起源与扩散范围多样——focal 局灶（起源于一侧半球，可伴或不伴意识障碍，可继发全面化）、generalized 全面（双侧受累，含强直-阵挛 GTC、失神、肌阵挛、强直、失张力）、unknown 起源未知（Fisher 2017 ILAE 分类）。癫痫持续状态（SE）——发作持续 >5 分钟或反复未恢复，为神经科急症。患者常伴认知障碍、抑郁焦虑（共病率 30-50%）、外伤风险（发作跌倒）。
• 疾病转归： SUDEP（癫痫突发意外死亡） 年发生率 ~1/1,000，是癫痫最严重转归且目前无药预防；癫痫患者预期寿命缩短 ~10 年。约 60-70% 患者 ASM 单药/联合可控；约 30% 为药物难治性（DRE），需评估外科、神经调控或生酮饮食。治疗价值应同时看 50% responder rate（发作频率较基线减少 ≥50% 患者比例）、发作自由率、至首次发作时间、QOLIE-31 生活质量评分和 SUDEP 发生率，不能仅看短期发作频率变化。

流行病学

• 全球： WHO 2024估算全球癫痫 ~5,000 万患者（4-10/1000 人口），年新发 ~500 万；高收入年发病率 49/10 万，低中收入达 139/10 万（与疟疾/神经囊虫病/产伤/交通伤相关）；~80% 患者在低中收入国家；治疗缺口 LMIC ~70%（基本药物可及性 <50%）。
• 美国： CDC 2024（基于 NHANES 2021-2022，Kobau 2023 PMC11034729）：美国成人 active epilepsy ~290 万（1.1%）。含儿童合计 ~340 万（Zack 2017 MMWR 2015 数据 1.2%）。
• 中国： Ding 2021 Lancet Neurol综述：中国 ~1,000 万癫痫患者，年新发 40-60 万；近 20 年 ASM 可及性显著改善（~20 种 ASM 上市），但城乡差距大，农村治疗缺口 >60%，与文化偏见和基层医疗能力不足相关。

发病机制与临床评估

• 发病机制： 癫痫核心病理生理为兴奋/抑制失衡——谷氨酸/NMDA/AMPA 受体介导的兴奋性传递过度增强，而 GABA 能抑制不足（GABA-A 受体功能下降或 GAT 转运体异常），导致神经元过度同步放电并沿网络扩散。关键信号通路：①电压门控 Na⁺ 通道（SCN1A/SCN2A/SCN8A）→ 动作电位起始与传导，SCN1A 功能丧失突变选择性减少 GABA 能中间神经元抑制，导致 Dravet 综合征网络过度兴奋；②GABA-A 受体→ Cl⁻ 内流介导快速抑制，苯二氮䓬类和巴比妥类通过增强 GABA-A 电流发挥作用；③电压门控 Ca²⁺ 通道（CACNA1A/T-type）→ 神经递质释放与丘脑皮层环路节律，T-type Ca²⁺ 通道参与失神发作的 3Hz 棘慢波；④SV2A（突触囊泡蛋白 2A）→ 调控囊泡回收与神经递质释放，levetiracetam/brivaracetam 通过结合 SV2A 发挥抗癫痫作用；⑤AMPA 受体→ 介导快兴奋性传递，perampanel 靶向拮抗。遗传基础涵盖 SCN1A（Dravet）、CDKL5（早发癫痫脑病）、PCDH19（女性限制性癫痫）、SLC2A1（GLUT1 缺陷）、TSC1-2（结节性硬化）等。上述机制为诊断（EEG 捕获痫样放电、ILAE 标准分层）和靶点开发（Na⁺ 通道/GABA/AMPA/SV2A/CBG/T-type Ca²⁺/KV7）奠定基础。
• 诊断： ILAE 2017 操作分类（Fisher 2017）——≥2 次 >24h 间隔非诱发发作或单次 + 60% 复发风险即诊断。病史 + 目击者发作描述为最重要基础；EEG（普通/视频脑电）发现痫样放电（棘波/棘慢复合波）支持诊断；MRI 识别结构病变（海马硬化、皮质发育不良、肿瘤、卒中灶）；基因 panel 用于儿童综合征精准诊断（SCN1A Dravet、CDKL5、PCDH19、SCN2A、KCNQ2）；PET/SPECT/MEG 定位难治性癫痫。
• 发作类型 ILAE 2017（治疗选择决定维度）： focal（aware / impaired awareness / focal-to-bilateral GTC）、generalized motor（GTC、myoclonic、tonic、atonic、clonic、epileptic spasms）、generalized non-motor（absence）、unknown。"partial" 旧词弃用，改"focal"。不同发作类型决定 ASM 选择（focal 选 levetiracetam/lacosamide/oxcarbazepine；GTCS 选 valproate/lamotrigine；Dravet 禁钠通道阻断剂）。
• 癫痫综合征（治疗与预后决定维度）： Dravet 综合征（SCN1A 突变，难治，儿童期起病，禁 carbamazepine/oxcarbazepine/lamotrigine）、LGS（多型、智力衰退）、West/婴儿痉挛（ACTH/vigabatrin）、JME 青少年肌阵挛（丙戊酸首选）、颞叶癫痫 TLE（最常见局灶性，外科切除获益最大）、TSC 相关癫痫（everolimus mTOR 靶向）——综合征决定药物选择、外科时机和预后，不能由母页统一套用单一范式。
• 药物难治性 DRE（治疗升级决定维度）： 定义 ≥2 种 ASM 单药/联合适当治疗后仍发作未控，约占 30%。DRE 需评估外科（颞叶切除、病灶切除、LITT）、神经调控（VNS/DBS/RNS）或生酮饮食。DRE 患者占 SUDEP 风险的主体。
• 临床终点指标： 癫痫临床试验核心终点包括——癫痫无发作（seizure freedom）（发作频率降至 0， Regulatory 终点）、50% 应答率（50% responder rate）（发作频率较基线下降 ≥50% 的患者比例，最常用疗效终点）、中位癫痫发作频率变化（较基线的百分比变化，反映群体疗效幅度）、QOLIE-31（癫痫患者生活质量量表 31 项，涵盖发作担忧、精力/疲劳、情绪、认知功能、用药担忧、社会功能、整体健康）、不良事件（AE）发生率（含严重 AE 和导致停药的 AE，如 cenobamate 的 SJS 风险、valproate 的致畸性、perampanel 的精神副作用）。这些终点为后续临床数据解读和治疗方案比较提供标准框架。

疾病簇和相关疾病

• 机制相近疾病（综合征路由）： Dravet 综合征是癫痫中最具精准治疗突破的遗传综合征（SCN1A，cannabidiol/fenfluramine/stiripentol 专属获批）。LGS 是儿童期难治多型癫痫（rufinamide/cannabidiol/fenfluramine/clobazam 获批）。局灶性发作是成人癫痫最大群体（cenobamate/lacosamide/brivaracetam/perampanel 主战场）。癫痫丛集和难治性癫痫是 DRE 末线（鼻喷 midazolam/diazepam 急救、外科/VNS/DBS/RNS 神经调控）。
• 继发与共病： 缺血性脑卒中是老年癫痫主要病因（晚发性 >7 天），脑肿瘤（低级别胶质瘤、脑膜瘤）相关癫痫占 10-60%。阿尔茨海默病患者 10-22% 出现癫痫（Aβ 沉积致网络过度兴奋）。结节性硬化相关癫痫由 mTOR 通路驱动，everolimus（Afinitor）2010 FDA 批 TSC 癫痫。
• 鉴别： 热性惊厥（febrile seizure，儿童常见，与癫痫鉴别）、晕厥、偏头痛先兆、心因性非痫性发作（PNES，视频脑电鉴别）、睡眠障碍。

现有治疗

• 治疗路径： 癫痫母页保留跨综合征底座——诊断后单药（根据发作类型和综合征选择一线 ASM）→ 未控者联合（2-3 ASM 不同机制组合）→ DRE 外科评估 / 神经调控 / 生酮→ 急性丛集/癫痫持续状态（鼻喷 midazolam/diazepam、IV lorazepam/phenytoin/propofol）。综合征特异性治疗（Dravet/LGS/TSC 精准药）下沉至子页（FDA labels）。
• 第一代 ASM（1912-1978）： 广谱但副作用大——phenobarbital 1912、phenytoin（Dilantin 1938，钠通道）、carbamazepine（Tegretol 1968，钠通道，HLA-B*1502 筛查亚洲人 SJS 风险）、valproate 丙戊酸（Depakote 1978，多靶，GTCS 首选男性，女性致畸禁用/慎用）、benzodiazepines（diazepam/lorazepam，SE 急救）。
• 第二代 ASM（1993-2000）： 机制更明确，认知副作用降低——lamotrigine（Lamictal 1994，钠通道，女性 GTCS 首选致畸性低）、gabapentin（Neurontin 1993）、topiramate（Topamax 1996，多靶）、levetiracetam（Keppra UCB 1999，SV2A，最常用广谱）、oxcarbazepine（Trileptal 2000）、zonisamide（Zonegran 2000）、pregabalin（Lyrica）、tiagabine、felbamate（肝毒/再障限制）。
• 第三代 ASM（2008-2020，机制创新集中爆发）：
  • lacosamide（Vimpat UCB 2008）——钠通道慢失活（区别于 phenytoin 快失活），focal
  • rufinamide（Banzel 2008）——LGS 专属
  • vigabatrin（Sabril 2009）——婴儿痉挛/TSC，不可逆视野缺损
  • clobazam（Onfi 2011）——LGS，GABA-A
  • perampanel（Fycompa Eisai 2012）——首个口服 AMPA 受体拮抗剂，focal（2012）+ PGTC（2015）+ LGS（2018）；精神副作用（易怒/攻击）需监测
  • eslicarbazepine（Aptiom 2013）——钠通道
  • brivaracetam（Briviact UCB 2016）——新一代高亲和力 SV2A 配体（亲和力比 levetiracetam 高 15-30 倍），focal；Ryvlin 2022 pooled Ph350% responder 30-55% vs 安慰剂 20-30%
  • stiripentol（Diacomit 2018-07）——Dravet 专属（clobazam/valproate 联用）
  • cannabidiol（Epidiolex Jazz 2018-06）——Dravet/LGS/TSC，Devinsky 2017 GWPCARE1 NEJM：N=120，convulsive seizure 中位 12.4→5.9 vs 安慰剂 14.9→14.1，adjusted median difference -22.8 pp（P=0.01）
  • everolimus（Afinitor 2010）——TSC 相关癫痫（mTOR）
  • cenobamate（Xcopri SK Life Sciences 2019-11）——钠通道慢失活新机制，focal；Chung 2020 Ph250% responder 40% vs 安慰剂 20%；Krauss 2020 Ph3发作频率中位降 55% vs 安慰剂 22%——20 年来首个全新机制 AED，但 SJS 风险需缓慢滴定
  • fenfluramine（Fintepla 2020-06）——Dravet/LGS，Lagae 2020 FAiRE DS Lancet：N=119，0.7 mg/kg 组 convulsive seizure 中位降 74.9% vs 安慰剂 19.2%，mean 较安慰剂减低 62.3%（P<0.0001），无心瓣膜病/PAH
• 急性丛集/癫痫持续状态（SE）：
  • midazolam 鼻喷 Nayzilam UCB 2019-05——院外急救首剂
  • diazepam 鼻喷（Valtoco 2020-01）——院外急救
  • IV lorazepam——院内 SE 首选
  • 二线：phenytoin/磷苯妥英、valproate IV、levetiracetam IV
  • 难治性 SE：持续输注 midazolam/propofol/戊巴比妥
• 外科（DRE 首选评估）：
  • 前颞叶切除——颞叶癫痫 5 年发作自由 50-70%（最有效外科术式）
  • 病灶切除——肿瘤/海绵状血管瘤/皮质发育不良相关
  • 激光间质热疗 LITT——海马硬化/下丘脑错构瘤，微创
  • 胼胝体切开——LGS 跌倒发作
• 神经调控（DRE 不适合外科者）：
  • 迷走神经刺激 VNS（Cyberonics/LivaNova 1997 FDA）——植入左锁骨下，发作频率降 30-50%
  • 脑深部刺激 DBS（Medtronic anterior thalamic nucleus，SANTE 试验 2010-2013 FDA）——发作频率降 ~40%
  • 反应性神经电刺激 RNS（NeuroPace 2013-11 FDA）——感知痫样放电 + 即时电刺激抑制，个体化治疗
• 生酮饮食： 高脂低碳水，儿童 DRE 有效（尤其葡萄糖转运子缺陷 GLUT1、pyruvate dehydrogenase 缺陷）。

治疗格局： 癫痫治疗已从"广谱老药控发作"转为机制分层精准治疗——第三代 ASM（lacosamide/brivaracetam/perampanel/cenobamate/cannabidiol/fenfluramine）每个都代表独特机制或精准综合征突破，Devinsky 2017 GWPCARE1 和 Lagae 2020 FAiRE DS 是 Dravet 精准治疗的里程碑，Chung 2020 和 Krauss 2020 证明 cenobamate 是 20 年来最强的新机制 AED。核心矛盾是 DRE 仍占 30%、SUDEP 无药预防、中国农村治疗缺口 >60%、cannabidiol/fenfluramine/cenobamate/stiripentol 在中国未批、Dravet/LGS 等罕见综合征精准药全球定价高昂。

研发前沿

• 相关靶点分析： 癫痫药物研发围绕六大主要靶点类别展开——电压门控 Na⁺ 通道（钠通道快/慢失活）是最大靶点池，lacosamide 和 cenobamate（Xcopri）代表慢失活新机制，已有上市产品但 focal 难治仍有需求；SV2A（突触囊泡蛋白 2A）由 UCB 的 levetiracetam/brivaracetam 垄断，brivaracetam 为新一代高亲和力配体；GABA-A 受体介导抑制增强，苯二氮䓬类（clobazam、midazolam 鼻喷）长期主导但成瘾与镇静限制应用；AMPA 受体（AMPA）拮抗以 perampanel（Eisai）为代表，是首个口服 AMPA NAM，精神副作用需管理；大麻二酚（cannabidiol/CBG 通路）通过 GPR55/TRPV1 等多靶点调控网络兴奋性，Jazz/GW Pharma 的 Epidiolex 在 Dravet/LGS/TSC 获批；KCNQ KV7 通道（KV7.2/3）开放剂是 20 年来首个全新机制类别，Xenon 的 XEN1101（azetukalner）III 期阳性。未上市产品中，STK-001（Stoke，ASO 上调 SCN1A）和 zandatrigine（Neurocrine，Nav1.6/SCN8A 选择性拮抗剂）代表基因治疗和新钠通道亚型选择性两条前沿方向。

• 罕见遗传综合征基因治疗（改变 Dravet 治疗选择的方向）： Dravet 综合征（SCN1A）目前 cannabidiol/fenfluramine/stiripentol 仍是症状控制，不改变疾病进展。Stoke STK-001（Stoke Therapeutics，反义寡核苷酸 ASO 上调 SCN1A 表达）Ph1/2a 2022-2024 初步安全，首例 Dravet 精准基因治疗在研，Ph3 待启动（FDA labels）。若成功，将为癫痫拆出第一个明确的基因治疗层。其他：SCN1A AAV 基因补充、TSC mTOR、CDKL5 基因治疗均在早期。
• 新型机制 AED（改变 focal 治疗选择的方向）： cenobamate（Xcopri 2019）已批 focal 但 Ph3 还在扩展（PGTC 适应症在读）；XEN1101（azetukalner Xenon）——选择性 KCNQ KV7.2/3 通道开放剂，III 期 X-TOLE2 阳性（focal）——20 年来首个全新机制（KV7 开放）AED 候选类别。Nav1.6（SCN8A）选择性拮抗剂 zandatrigine（Neurocrine） SCN8A-DEE Ph2 在读。新一代亚基选择性 AMPA NAM（临床早期）。
• 神经调控个体化（改变 DRE 末线的方向）： RNS（NeuroPace 2013）是个体化反应性电刺激——感知每位患者痫样放电模式 + 即时电刺激抑制，数据驱动迭代。DBS anterior thalamic（SANTE）和 VNS 持续优化刺激参数。神经调控不治愈但填补 DRE 不适合外科者的空白。

患者漏斗

• 典型路径： 全球 ~5,000 万癫痫（WHO 2024）→ 确诊（视频脑电 + MRI + 基因 panel）→ 单药控（~60-70%）→ 联合 ASM（2-3 药不同机制）→ DRE ~30%（~1,500 万）→ 外科评估 / 神经调控 / 生酮 / 新型机制 → SUDEP/外伤/合并症风险（年 SUDEP ~1/1000 DRE）。
• 主要流失： 前端流失来自确诊与治疗缺口——WHO 2024 LMIC 治疗缺口 ~70%、中国农村 >60%（Ding 2021），基层脑电和专科神经科可及性低，误诊为晕厥或心因性发作。中端流失来自综合征精准诊断延迟——Dravet/SCN1A 基因检测、TSC 诊断、LGS 分型在基层医院覆盖率低，导致 Dravet 患者误用钠通道阻断剂（卡马西平/奥卡西平）加重发作。后端流失来自新疗法可及性分层——cannabidiol/fenfluramine/cenobamate/stiripentol 在中国未批、RNS NeuroPace 未在中国上市、颞叶外科年手术量 <需求、NRDL 新药覆盖刚起步（lacosamide/perampanel/brivaracetam 2023 入 NRDL）。

疾病投资前瞻

• 未满足需求： 癫痫核心未满足需求集中在——DRE 仍占 30%（现有 ASM 多针对症状控制，对网络重塑无影响）、SUDEP 年 ~1/1000 无药预防、Dravet/LGS 精准药在中国未批（cannabidiol/fenfluramine/stiripentol 全球定价高昂，NMPA 等待）、AED 认知/致畸副作用大（valproate 女性禁用、topiramate 认知、phenobarbital 镇静）、脑卒中后/肿瘤相关/AD 共发癫痫特异治疗不足、中国农村治疗缺口 >60%（基本药物可及性 + 专科神经科覆盖率）。
• 竞争格局： 癫痫是 UCB 和 Eisai 的核心战场。UCB（levetiracetam Keppra + brivaracetam Briviact + lacosamide Vimpat + midazolam 鼻喷 Nayzilam + fenfluramine Fintepla 2022 收购 Zogenix）——癫痫领域绝对龙头。Eisai（perampanel Fycompa + zonisamide Zonegran + rufinamide Banzel）。Jazz/GW Pharma（cannabidiol Epidiolex，罕见综合征垄断）。SK Life Sciences（cenobamate Xcopri，新机制 AED 独家）。Neurocrine→Xenon（zandatrigine SCN8A + XEN1101 KV7，全新机制管线）。Novartis（everolimus Afinitor TSC）。NeuroPace（RNS 唯一反应性电刺激器械）。Stoke（STK-001 Dravet ASO 首个基因治疗）。中国管线：恒瑞（SH-liquid）、信达 IBI362（GLP-1 不直接）、珐博特/荣昌/诺诚健华/华东/和黄——中国公司癫痫直接管线薄弱，多为仿制或非主力适应症。
• 投资催化： 可跟踪指标——Stoke STK-001 Dravet Ph3 启动与读出（首例癫痫基因治疗）、XEN1101 X-TOLE2/3 读出与 FDA 提交（20 年来首个全新机制 KV7 AED）、cenobamate PGTC 适应症扩展（Program VP1-3）、cannabidiol/fenfluramine NMPA 进展（中国批文开放百万人群可及）、RNS NeuroPace 中国上市、NRDL 扩面（2023 已入 lacosamide/perampanel/brivaracetam，后续 cannabidiol/fenfluramine/cenobamate 等待）、中国癫痫筛查普及率提升（农村治疗缺口从 >60% 改善）。

一句话综述：癫痫是神经科最大慢性病之一（~5,000 万患者），主流 ASM 老药仿制主导、新药（cenobamate/brivaracetam/perampanel/cannabidiol/fenfluramine）走机制差异化与罕见综合征精准治疗路线；投资落点：① 罕见综合征基因治疗（Dravet STK-001 ASO，蓝海）；② 新型机制 AED（cenobamate 已批 + KV7 XEN1101 在读，20 年来首批新机制）；③ 神经调控器械（RNS NeuroPace 个体化反应性电刺激）；④ 中国 cannabidiol/fenfluramine/cenobamate NMPA 突破（百万人群可及）。