阿尔茨海默病

一句话：阿尔茨海默病是最常见的痴呆病因，核心需求矛盾是庞大的进行性认知障碍人群中，只有早期、有Aβ病理证据且能承受影像监测与ARIA风险者进入现有疾病修饰治疗，获益仍以延缓而非逆转下降为主。

症状与转归

• 疾病症状： 早期常见近事记忆下降、重复提问，并逐渐出现定向、执行、语言和视空间功能障碍；淡漠、抑郁、激越、妄想和睡眠紊乱可在病程中出现，认知症状尚轻时，复杂财务、用药和出行能力已可能受损。
• 疾病转归： 疾病通常由轻度认知障碍或轻度痴呆进展至中重度痴呆，患者逐步失去独立生活、沟通、活动和吞咽能力，并因跌倒、营养不良、感染及长期照护依赖承受主要结局；现有抗Aβ治疗只能减缓部分早期患者的下降，不能恢复已经丢失的功能或治愈疾病。

流行病学

• 全球： WHO 2026年更新显示，2021年全球约有5,700万人患痴呆，每年新增近1,000万例，其中AD约占60%–70%；人口老龄化推动绝对患者数上升，且超过60%的患者生活在中低收入国家。
• 美国： Alzheimer's Association按CHAP队列与人口预测估计，2026年约740万名65岁及以上美国人患临床AD痴呆，约占该年龄人群11%；近几十年部分人群的年龄别发病率可能因高血压管理和教育改善而下降，但65岁以上人口扩张仍使病例总数增加，且该口径并非生物标志物确认。
• 中国： 2015—2018年覆盖46,011名60岁及以上人群的全国横断面调查估计AD患病率为3.9%，对应约983万名患者，另有约3,877万名轻度认知障碍者；高龄、较低教育程度和农村居住与更高患病风险相关，但轻度认知障碍不能直接视为AD或抗Aβ候选人。

发病机制与临床评估

• 发病机制： AD 的病理起点是 Aβ42 生成与清除失衡导致的细胞外淀粉样斑块沉积，其上游是 APP 经 β 和 γ 分泌酶的淀粉样通路加工，下游则触发 tau 过度磷酸化、从轴突脱离并形成神经原纤维缠结，缠结沿内嗅皮层—边缘系统—新皮层的固定路径扩散。小胶质细胞和补体介导的突触修剪、星形胶质细胞活化与慢性神经炎症把病理放大为突触和神经元丢失，基底前脑胆碱能神经元变性和谷氨酸能传递失调则构成认知症状的递质层解释。APOE ε4 主要通过降低 Aβ 清除效率并加重脑淀粉样血管病提高风险，这同时是它成为 ARIA 风险分层变量的原因。这条链条决定了药物落点的分工：抗 Aβ 单抗清除已沉积的原纤维和斑块，作用在最上游，因而只能延缓下游已经启动的 tau 扩散与突触丢失，无法逆转已丧失功能；胆碱酯酶抑制和 NMDA 受体调节不触及病理，只在递质层做补偿，故获益是症状性的；tau 靶向药物试图切入更接近临床阶段的环节，但也因此需要更长的观察期才能读出功能差异。
• 疾病诊断： 诊断入口是患者及知情者病史、认知测评和日常功能评估，同时以实验室检查和脑MRI排除谵妄、抑郁、药物影响、脑血管病等替代或混合病因。2024年研究框架把淀粉样PET、脑脊液Aβ/tau组合及达到准确性门槛的血浆p-tau等“Core 1”标志物用于确认AD生物学，但标志物不能替代临床评估；血液检测更适合专科环境中的分流，不能用于无症状人群筛查或脱离临床情境独立诊断。
• 临床阶段与病理确认： 当前抗Aβ单抗的获批证据集中在淀粉样阳性的轻度认知障碍或轻度痴呆，而不是无症状病理阳性者或中重度痴呆患者。相同的记忆主诉可来自血管、路易体或额颞叶病变，因而从“认知受损”到“早期AD”的病因和阶段确认会显著缩小可治疗患者池。
• 治疗安全分层： 基线微出血、表浅铁沉积、脑淀粉样血管病特征、抗凝用药和APOE ε4基因型影响ARIA及脑出血风险；开始治疗前需讨论基因检测含义、完成MRI，并确认患者及照护者能够承担序贯影像、给药和症状监测。APOE ε4纯合者风险更高，但基因型是知情和安全分层工具，并非单独的诊断标准。
• 临床终点指标： 早期AD疾病修饰试验的主要终点是认知—功能综合量表在固定随访点的自基线变化：CDR-SB由记忆、定向、判断与解决问题、社区事务、家庭与爱好、个人自理六个域各按0–3分评定后求和，Clarity AD读的是18个月变化；iADRS把认知（ADAS-Cog）与日常功能（ADCS-iADL）整合为单一分值，TRAILBLAZER-ALZ 2读的是76周变化。两条口径量表不同、随访窗不同、人群富集方式不同（后者按tau负荷分层），因此相对减缓百分比无法跨试验排序，只有绝对分差配合该量表的最小临床重要差异才有解释力。关键次要终点通常包括ADAS-Cog、ADCS-ADL和CDR全球评分，用于验证主要终点的方向一致性。影像与生物标志物终点是淀粉样PET的centiloid清除幅度与转阴比例、tau PET负荷变化和血浆p-tau，它们决定给药与停药决策，但tau PET作为主要终点时（如Alzheimer's Tau Platform首个方案）只证明病理改变，不等于功能获益。安全性终点以ARIA-E和ARIA-H的影像发生率、症状性比例及按APOE基因型分层的发生率为核心，并附带输注或注射反应和抗药抗体，这组读数直接约束可治疗人群和监测成本。

现有治疗

• 治疗路径： 所有阶段均需管理听视力、睡眠、情绪、血管危险因素、用药安全和照护安排；对症药物按认知阶段使用，行为症状优先处理疼痛、感染和环境诱因。只有经临床分期和AD病理确认、且MRI风险可接受的早期患者才进一步讨论抗Aβ单抗，治疗后仍需保留对症和支持治疗。

治疗格局： 胆碱酯酶抑制剂和美金刚仍承担更广泛阶段的症状管理，抗Aβ单抗是在早期、病理确认且安全条件合格者中叠加，而非替代基础照护。两种单抗均证明小幅延缓临床下降，但不能用不同量表和富集人群下的相对减缓百分比作头对头比较；真实未满足需求仍是更大的阶段覆盖、更低ARIA、更少检查和持续可感知的功能获益。

研发前沿

• 给药便利与更早干预： 仑卡奈单抗居家皮下起始把部分输注容量转移到患者和照护者，但皮下制剂未单独完成大型临床结局试验，ARIA、APOE咨询和MRI要求没有消失。抗Aβ研究也向无症状或前驱期病理阳性人群前移，关键验证不只是清除斑块，还包括多年临床功能、长期安全和预防阶段的净获益。
• Tau与联合治疗： Tau更接近神经退行和临床阶段，但尚无该靶点药物建立注册级临床获益；BMS-986446/PRX005正在早期ADⅡ期研究中检验抗MTBR tau抗体。Alzheimer's Tau Platform已于2026年7月开始招募，计划在晚期临床前或早期前驱人群中比较tau治疗单用、与多奈单抗联用及多奈单抗对照，首个方案包括AADvac1；其主要终点为tau PET，不能把该影像变化写成已证实的功能获益。
• 多机制与生物标志物： 截至2026年1月，ClinicalTrials.gov盘点得到192项AD药物试验和158种药物，其中约73%为疾病靶向疗法，研发已扩展至神经免疫、突触保护、代谢和血管机制。生物标志物可提高病理确认、进展富集和药效读数效率，但若临床主要终点未改善，单纯标志物变化不能证明患者获益；多机制方向仍需面对高失败率和长期、大样本招募压力。

患者漏斗

• 典型路径： 记忆或执行功能变化 → 基层识别与知情者评估 → 专科认知及功能分期 → 实验室检查与MRI排除替代病因 → 血液标志物分流 → PET、脑脊液或达到门槛的血液检测确认AD病理 → 早期且MRI风险可接受者讨论抗Aβ治疗，其他患者进入相应阶段的对症与支持治疗 → APOE咨询、序贯MRI及持续疗效和安全评估。

该漏斗的主要流失发生在症状未被识别、从基层转入专科、病因与临床阶段不匹配、MRI或抗凝风险不合格，以及给药和监测能力不足等环节；同时存在混合病理和照护者承载能力差异。不同地区缺乏同口径的逐环节人数，本页不以全部痴呆、全部轻度认知障碍或单次血液阳性人数直接估算抗Aβ可治疗患者池。