HMPL-295

一句话投资定位：和黄医药 自主研发的新型高选择性 ERK1/2（胞外信号调节激酶 1/2，MAPK 通路终末激酶）口服小分子抑制剂——瞄准 RAS/RAF/MEK/ERK 通路失调的晚期实体瘤（涵盖 CRC、黑色素瘤、NSCLC、胰腺癌等），理论上克服 MEK/RAF 抑制剂耐药（ERK 重新激活）和 RAF/RAS 突变异质性；ASCO 2024 首次人体 I 期数据披露，中国 I 期已完成入组。是和黄 MAPK 通路管线核心品种，与 HMPL-415（SHP2）形成上下游多点干预。

药物基本情况

• 作用机制（MOA）：高选择性抑制 ERK1/2——ERK 是 RAS-RAF-MEK-ERK（MAPK）信号级联的终末激酶，整合上游 RAS/RAF/MEK 信号，驱动细胞增殖/存活/转移。直接抑制 ERK 可同时绕过 MEK/RAF 抑制剂耐药（ERK 扩增/突变重新激活、上游 RTK 旁路激活、BRAF II/III 类突变等）。
• 关键差异化：
  • 克服 MEK/RAF 耐药——RAF/MEK 抑制剂（诺华 trametinib/dabrafenib、辉瑞 binimetinib/encorafenib）在 BRAF V600E 黑色素瘤 标准治疗，但耐药不可避免（ERK 重新激活是主要机制）；ERK 抑制剂是耐药后线关键期权。
  • 覆盖 RAF/RAS 异质性——BRAF II/III 类突变、KRAS G12C/V/D 等非 V600E 突变对 RAF/MEK 抑制剂反应差，ERK 直接抑制有理论优势。
  • 高选择性——避开上游 RAF/MEK 的反馈激活（ERK 抑制可阻断反馈），预期更持久的 pathway 抑制。
• 药物定位：
  • RAF/MEK 抑制剂耐药后线（BRAF V600E 黑色素瘤/CRC/甲状腺癌等）；
  • RAS 突变实体瘤（胰腺癌、CRC、NSCLC）——RAS 长期"不可成药"，ERK 是下游关键节点；
  • 与 MEK/RAF/SHP2/KRAS G12C 联合用药——克服耐药、增强疗效。
• 用药方式：口服。

临床开发与注册

关键临床数据解读

• I 期 NCT04908046（ASCO 2024 摘要 #e15112）：
  • 设计：多中心、开放标签首次人体（FIH）剂量递增研究；
  • 主要终点：MTD/RP2D、安全性/PK；
  • 次要终点：初步疗效（ORR、DCR、PFS）、PD 标志物（pERK 抑制）；
  • 关键看点：
    • 安全窗——ERK 抁制剂的常见毒性包括皮疹、腹泻、视觉障碍（与 MEK 抑制剂类似）、心脏射血分数下降；
    • 单药 ORR——历史 ERK 抑制剂（ulixertinib）单药 ORR ~10-20%（RAF/MEK 耐药黑色素瘤）；
    • DCR——稳定疾病（SD）的患者比例（MAPK 通路抑制的细胞抑制效应，非细胞杀伤）；
    • PD 标志物——外周血单个核细胞 pERK 抑制率（验证 ERK 靶向占位）；
  • 完整数值（NLM 一手补强）：截至 2023年12月11日，共招募 47 名晚期实体瘤患者；剂量递增 5-75 mg 期间，5 名患者出现 3 级剂量限制性毒性（皮肤炎痤疮样、皮疹和急性肾损伤）；3 例 PR（1 名十二指肠腺癌、1 名子宫内膜癌、1 名 NSCLC）；25 名（53.2%）发生 3 级或以上 TEAE；最常见为皮疹（10.6%）和贫血（10.6%）；RP2D 确认为 50 mg QD（年报原文）。22 例初步数据已于 ESMO Asia 2023 公布。
• 对标分析（ERK 抑制剂）：
  • Ulixertinib（BIO-331463，BioMed Valley/辉瑞）——全球研发领先的 ERK 抑制剂（II 期）；RAF/MEK 耐药黑色素瘤单药 ORR ~10-20%；
  • KO-947（Kosie/Resonance）——II 期；
  • LTT462（诺华）——I/II 期；
  • MK-8353（默克）——I 期；
  • 行业共识：单药 ORR 受限，联合用药（与 MEK/RAF/SHP2/KRAS G12C）是核心策略。
• 综合评价：HMPL-295 是和黄 MAPK 通路布局的关键棋子；单药价值有限，联合用药（特别是与 HMPL-415 SHP2）是上行期权。

公司产品组合和企业间竞争

• 和黄医药 MAPK 通路矩阵：
  • HMPL-415（SHP2 变构，RAS 上游）；
  • HMPL-295（ERK，RAS 下游）；
  • HMPL-653（CSF1R，TAM 调节）；
  • 形成"上游 SHP2 + 下游 ERK + TAM 调节"三节点干预。
• 重点竞争企业（ERK）：
  • 辉瑞/BioMed Valley（ulixertinib，全球领先 II 期）；
  • 诺华（LTT462，I/II 期）；
  • 默克（MK-8353）；
  • BMS（BBP-3939 SHP2 + ERK 联合策略）；
  • 国内：少数 Biotech（劲方医药等）布局，进度均较早期。
• 重点竞争企业（MAPK 通路整体）：
  • 诺华（trametinib/dabrafenib MEK/RAF 已上市）；
  • 辉瑞（binimetinib/encorafenib）；
  • 安进/BMS（KRAS G12C lumakras/zeptolca）；
  • Revolution Medicines（RMC-4630 SHP2、RMC-6236 RAS-multi）；
  • 百济神州（BGB-11417 BCL2、SHP2 等）。
• 竞争格局展望：ERK 赛道全球未获批品种，仍处探索期；首个证明临床获益的 ERK 抑制剂将获重磅 BD。

商业化历程

销售峰值：

• AI 全球峰值预测（待核实）：5-15 亿美元（待核实）——基于 RAS/RAF 突变实体瘤总人群（CRC KRAS 突变 ~40%、胰腺癌 KRAS ~90%、黑色素瘤 BRAF ~50%）。单药峰值有限（ORR ~10-20%），联合用药（特别是与 SHP2/KRAS G12C）是关键上行期权。
• 上行期权：与 HMPL-415（SHP2）联合可能产生协同效应（上下游双重阻断）；与 KRAS G12C 抑制剂联合克服耐药。
• 下行风险：ERK 抑制剂全球研发 10+ 年未获批，技术风险高。

授权与合作（BD）

• 全球权益：和黄医药 自主研发，100% 全球权益。
• 潜在 BD：若 II 期数据阳性（特别是联合用药），将吸引 辉瑞、诺华、BMS、安进等 MAPK 通路深耕者 License-out；ERK 作为稀缺资产有议价空间。
• 联合用药合作：可基于和黄已有 PD-1 联合合作框架（信达/君实/百济）探索 ERK + 免疫检查点组合。

里程碑和催化剂

• 2024 已兑现：ASCO 2024 首次人体数据披露。
• 2025 已兑现：I 期完成入组。
• 2026-2027 催化剂：
  • I 期完整数据读出（2026E ASCO/ESMO/AACR 等会议）——关键决定性事件：MTD/RP2D、单药 ORR、PD 抑制率；
  • II 期推荐适应症选择——黑色素瘤（BRAF/MEK 耐药）、CRC（KRAS 突变）、NSCLC、胰腺癌；
  • 联合用药 II 期启动（特别是与 HMPL-415 SHP2）；
  • 潜在 License-out（若数据差异化）。
• 多空逻辑：
  • 多：克服 RAF/MEK 耐药（明确未满足需求）；与 SHP2/KRAS G12C 联合上行期权；RAS/RAF 突变实体瘤人群大；全球未获批 ERK 品种先发潜力。
  • 空：ERK 抑制剂全球 10+ 年未获批，技术风险高；单药 ORR 受限；联合用药开发周期长；辉瑞 ulixertinib 领先 1-2 年。
• 主要风险：①单药 ORR 不足（历史经验 ~10-20%）；②安全性（皮疹/腹泻/视觉障碍/心脏）；③联合用药方案选择风险；④辉瑞 ulixertinib 先发壁垒。

产品年表