HMPL-653

一句话投资定位：和黄医药 自主研发的新型高选择性、强效口服 CSF1R（集落刺激因子 1 受体）小分子抑制剂——通过抑制 CSF1R 阻断肿瘤相关巨噬细胞（TAM）与促纤维化巨噬细胞的存活/分化，调节肿瘤免疫微环境；2022年1月 中国 I 期临床（NCT05277454）启动，覆盖晚期实体瘤与 腱鞘巨细胞瘤（TGCT）双适应症；对标已退市/限制使用的一代 CSF1R 抑制剂 pexidartinib（Turalio®），差异化关键在安全性窗改善（避免肝毒性/胆汁淤积）。

药物基本情况

• 作用机制（MOA）：高选择性抑制 CSF1R（CSF-1 receptor，集落刺激因子 1 受体）——CSF1R 在单核/巨噬细胞谱系表达，CSF1-CSF1R 信号驱动 TAM（肿瘤相关巨噬细胞）分化/存活/活化。TAM 是肿瘤免疫逃逸的核心介导者，抑制 CSF1R 可：
  • 重塑肿瘤免疫微环境——减少 M2 型 TAM，增加 CD8+ T 细胞浸润，协同免疫检查点抑制剂；
  • 治疗 CSF1 驱动的非恶性疾病——TGCT（腱鞘巨细胞瘤/色素沉着绒毛结节性滑膜炎 PVNS）由 CSF1 过表达驱动（占 TGCT 50-70% 病例），是 CSF1R 抑制剂的直接适应症；
  • 潜在拓展——慢性炎症、纤维化疾病（如系统性硬化、IPF）。
• 差异化设计：
  • 高选择性——避开 KIT/PDGFR/FLT3 等相关激酶（一代 pexidartinib 脱靶 KIT 导致毛发变色/中性粒细胞减少）；
  • 口服便利性——对标 vimseltinib（已上市，每周 3 次）与 pexidartinib（每日 2 次），HMPL-653 目标每日 1 次。
• 药物定位：
  • TGCT 二线（手术不可切/复发）——TGCT 是罕见软组织肿瘤（年发病率 ~50/100 万），手术是首选，但复发率高（10-50%）；CSF1R 抑制剂填补手术不可切/拒绝手术的治疗空白。
  • 实体瘤联合用药——CSF1R + PD-1/PD-L1 联合克服 TAM 介导的免疫耐药，是潜在高价值方向。
• 用药方式：口服，每日一次（设计目标）。

临床开发与注册

关键临床数据解读

• I 期 NCT05277454（中国，2022年1月 启动）：
  • 设计：多中心、开放标签、单臂 I 期，针对晚期/转移性实体瘤及生殖细胞肿瘤（年报补充适应症）+ TGCT 队列；
  • 入组：预计 ~110 名患者，已完成入组（2025 年报确认）；
  • 主要终点：剂量限制性毒性、安全性、耐受性、RP2D、MTD；
  • 关键安全性监测：肝功能（ALT/AST/总胆红素/ALP）——pexidartinib 的致命肝毒性是 CSF1R 抑制剂最大警示；
  • 完整人体疗效数据尚未公布（2026E ASCO/ESMO 潜在披露）。
• 临床前（EORTC 2023，年报原文披露）：
  • 在 CSF-1/CSF-1R 依赖性肿瘤模型中，单药抗肿瘤活性；
  • 以浓度依赖方式抑制 M2 巨噬细胞极化；
  • ≥2.5 mg/kg 呈剂量依赖性肿瘤退缩；每日 1-10 mg/kg QD 耐受性良好；
  • 与抗 PD-1 抗体联合：通过减少肿瘤浸润 M2 巨噬细胞、增加 M1/M2 比例，提升应答（协同效应）。
• 对标分析（CSF1R 抑制剂）：
  • pexidartinib（Turalio®，第一三共/BMS）：2019 FDA 批准 TGCT，因致命肝毒性黑框警告，2024 年商业退出/限制使用；ORR 38%（vs 安慰剂 0%），但混合型肝毒性（肝细胞 + 胆汁淤积）。
  • vimseltinib（Deciphera/再鼎）：2024年8月 FDA 批准 TGCT（商品名 Romvimza®）；MOTION III 期 ORR 40% vs 安慰剂 0%，肝毒性较 pexidartinib 改善；中国权益再鼎医药。
  • exidartinib/PLX3397（Daiichi）：开发受限。
  • Cabiralizumab（大鹏药品，抗 CSF1R 单抗）：实体瘤联合 nivolumab 多次失败（胰腺癌等）。
• HMPL-653 差异化关键：
  • vs pexidartinib：避免肝毒性（关键差异）；
  • vs vimseltinib：中国本土研发、口服便利性（QD vs BIW）、价格可及性；
  • vs cabiralizumab：小分子口服 vs 单抗静脉给药（依从性）。
• 综合评价：TGCT 是 CSF1R 抑制剂明确适应症，HMPL-653 作为中国本土品种有市场空缺；实体瘤联合用药是上行期权但风险高（历史失败案例多）。

公司产品组合和企业间竞争

• 和黄医药实体瘤管线：
  • 已上市：呋喹替尼（VEGFR，CRC/RCC/EMC）、索凡替尼（VEGFR/FGFR/CSF1R 多靶点，NET）；
  • NDA 审评：HMPL-453（FGFR，ICC）、索乐匹尼布（Syk，ITP）；
  • I 期：HMPL-653（CSF1R）、HMPL-295（ERK）、HMPL-415（SHP2）、依吡替尼（EGFR，GBM）；
  • CSF1R 协同：索凡替尼 本身覆盖 CSF1R，HMPL-653 作为高选择性 CSF1R 延伸，形成"多靶点→选择性"层次。
• 重点竞争企业（CSF1R）：
  • 再鼎医药（vimseltinib 中国权益，已上市）——直接竞争对手；
  • 第一三共（pexidartinib，已退市/限制）；
  • BMS（pexidartinib 美国权益）；
  • 大鹏药品（cabiralizumab）；
  • 艾伯维（ABBV-303 CSF1R 单抗，待核实）。
• 竞争格局展望：TGCT 中国市场由 vimseltinib（再鼎）先发，HMPL-653 需在安全性与价格上证明差异化；实体瘤联合用药是长期价值兑现路径。

商业化历程

销售峰值：

• AI 中国峰值预测：3-8 亿元人民币（2030E，待核实）——基于中国 TGCT 年新发 ~1-2 万例（发病率 ~10-15/100 万）、手术不可切/复发人群约 30-40%、CSF1R 抑制剂渗透率 15-25%、年费 10-15 万元（医保后）。
• 上行期权：实体瘤联合 PD-1（如 替雷利珠单抗/信迪利单抗）若成功，单适应症峰值潜力 5-15 亿元（待核实）。
• 重点对标产品：vimseltinib（再鼎）2024 美国 TGCT 获批；pexidartinib 因安全性问题全球销售 <0.5 亿美元。

授权与合作（BD）

• 全球权益：和黄医药 自主研发，100% 全球权益（截至 2026年7月，未对外授权）。年报确认："目前有三种获 FDA 批准的 CSF1R 抑制剂用于治疗 TGCT 和慢性 GVHD，但在中国尚未获批"——HMPL-653 作为中国本土品种具有先发潜力。
• 潜在 BD：若 TGCT II 期注册数据积极，存在 License-out 潜力（参考 呋喹替尼/武田 模式）；但 CSF1R 赛道全球已有 vimseltinib 获批，BD 溢价空间取决于 HMPL-653 安全性差异化数据。
• 联合用药合作：基于 2018年 礼来协议修正案，可与 PD-1 抑制剂（信迪利单抗/特瑞普利单抗/替雷利珠单抗）联合探索 CSF1R + 免疫检查点组合。

里程碑和催化剂

• 2026-2027 催化剂：
  • I 期完整数据读出（2026E ASCO/ESMO 等会议）——关键决定性事件：MTD/RP2D、TGCT ORR、肝毒性特征；
  • II 期注册策略确认：TGCT 单臂 vs 随机；联合用药方案选择；
  • 潜在 License-out（若数据差异化明显）。
• 多空逻辑：
  • 多：中国本土首个高选择性 CSF1R；TGCT 未满足需求；实体瘤联合上行期权；索凡替尼 CSF1R 经验累积。
  • 空：vimseltinib（再鼎）已在中国上市先发；pexidartinib 肝毒性警示可能影响审评；TGCT 罕见瘤种容量有限；实体瘤联合历史失败多。
• 主要风险：①肝毒性信号（CSF1R 同类警示）；②vimseltinib 先发壁垒；③TGCT 市场容量小；④实体瘤联合用药开发周期长、风险高。

产品年表