HIV感染/艾滋病

HIV 感染由 HIV-1/HIV-2 导致 CD4 T 细胞进行性丢失和免疫衰竭，全球 2024 年约 4080 万存活感染者、130 万年新发、63 万年死亡（UNAIDS）；INSTI + NRTI 复方（Biktarvy BIC/FTC/TAF、Triumeq DTG/ABC/3TC、Dovato DTG/3TC）是一线标准，长效注射（Cabenuva CAB+RPV 月一针/每两月、Sunlenca（lenacapavir）6 月一针）和长效 PrEP（Apretude CAB-LA 每两月、lenacapavir PURPOSE-1 女性 0 感染）正在改变治疗和预防范式——核心矛盾是长效方案的依从性优势与药代尾部耐药风险、530 万未知感染者的诊断缺口、以及功能性治愈仍处研究阶段。

症状与转归

• 疾病症状： 急性感染期（暴露后 2-4 周）约 50-80% 出现发热、咽痛、皮疹、淋巴结肿大或流感样症状，也可完全无症状；此阶段病毒载量极高而抗体可能尚未阳转（窗口期），第四代抗原-抗体联合检测缩短了检测窗口。未经治疗的慢性感染可经历数年无症状期，CD4 T 细胞逐步下降。晚期（AIDS / HIV 3 期）表现为 CD4 <200/μL或出现机会性感染和肿瘤——结核病（全球 HIV 相关死亡首要原因）、肺孢子菌肺炎、隐球菌脑膜炎、CMV、Toxoplasma 脑炎、Kaposi 肉瘤、淋巴瘤和宫颈癌是重要并发症。
• 疾病转归： 规范 ART 可恢复免疫、将 AIDS 事件和死亡风险降至接近普通人群水平（Gulick 2026 NEJM 综述）。HPTN 052 证实早期 ART 将性传播风险降低 96%（Cohen 2016 最终分析），确立了"持续病毒学抑制 = 不传染"（U=U）原则。但停药通常导致病毒反弹，且长期 ART 伴随体重/代谢增加、心血管、骨肾风险和污名管理需求。UNAIDS 95-95-95 目标（95% 诊断、95% 接受治疗、95% 病毒抑制）是全球防控框架。

流行病学

• 全球： UNAIDS 2025 事实表报告 2024 年全球存活感染者 4080 万（3700-4560 万），年新发 130 万（100-170 万），AIDS 相关死亡 63 万；约 3160 万接受 ART，仍有约 530 万人不知道自身感染状态。新发感染自 2010 年峰值以来持续下降，但进展速度不足。
• 美国： CDC 2024 监测显示 ≥13 岁人群新诊断约 3.8 万例/年（约 106 例/天），年末已诊断存活约 120 万。男性占诊断约 80%，MSM 占全部诊断约 65%，南部地区占约 51%。HIV 相关死亡已降至约 4000-5000 例/年。
• 中国： China CDC Weekly 2024 资料称存活 HIV 阳性人群超过 130 万，性传播为主要途径。年新发约 10-11 万（官方报告口径）；中国数据应区分"新诊断/报告病例"与模型估计的新发感染。

发病机制与临床评估

• 发病机制： HIV-1 通过表面糖蛋白 gp120 结合宿主 CD4 受体，继之与共受体 CCR5（嗜巨噬细胞 R5 株）或 CXCR4（嗜 T 细胞 X4 株）相互作用，经跨膜糖蛋白 gp41 介导膜融合进入靶细胞。病毒进入后由 逆转录酶（RT） 将 RNA 逆转录为 cDNA，再经 整合酶（IN） 将 cDNA 整合到宿主基因组形成前病毒，建立潜伏储库（主要在记忆 CD4 T 细胞）。病毒 mRNA 翻译的 polyprotein 由 蛋白酶（PR） 切割产生成熟病毒颗粒；衣壳蛋白（CA/capsid） 构成锥形核心保护病毒基因组并参与逆转录和整合。核心信号通路：CD4 → T 细胞进行性耗竭（病毒直接杀伤、免疫激活、pyroptosis）、CCR5 → 黏膜及巨噬细胞嗜性传播、CXCR4 → T 细胞嗜性加速进展。上述机制直接定义了诊断指标（HIV 抗体/RNA/CD4 计数）和药物靶点谱（NRTI/NNRTI 抑制 RT、INSTI 抑制 IN、PI 抑制 PR、CCR5 拮抗剂阻断共受体进入、衣壳抑制剂干扰衣壳组装/拆解）。
• 诊断： 第四代 HIV-1/2 抗原-抗体联合检测是常规筛查入口，反应性样本用 HIV-1/HIV-2 抗体区分试验确认；结果不一致或疑似急性感染行 HIV-1 RNA 核酸检测。确诊后快速启动 ART 前完成病毒载量、CD4 计数、基因型耐药检测、乙肝/丙肝筛查、结核评估和肾肝功能检查（Gulick 2026 NEJM 综述）。PrEP 筛查（每 3 月 HIV + HBV + STI）是长效 PrEP 管理的关键流程。
• 治疗状态分层（最大治疗选择分层维度）：
  • 初治：优先 INSTI（BIC 或 DTG）+ 2 NRTI，或 DTG/3TC（排除 HBV、高病毒载量）
  • 稳定抑制后简化/切换：可换至长效 Cabenuva 或 DTG/3TC 等简化方案
  • 病毒学失败/多耐药：依据完整用药史和耐药检测组合至少两种充分活性药物，可能需要 ibalizumab（Trogarzo）、fostemsavir（Rukobia）或 lenacapavir（Sunlenca）救援
• 合并感染分层（药物骨架选择维度）： HBV、HCV 和 TB 共感染影响方案选择——DTG/3TC 排除 HBV 共感染（需 TAF/TDF）；利福霉素显著影响 PI 和 NNRTI 暴露；妊娠人群需专门指南。
• 临床终点指标： HIV-1 RNA <50 copies/mL 是病毒学抑制的金标准终点（III 期试验 48 周/96 周抑制率为主要疗效指标）；CD4 计数恢复（CD4 >500/μL 为免疫重建目标）；病毒学失败 定义为治疗 24 周后 RNA >200 copies/mL（耐药监测触发阈值）；AIDS 相关事件（机会性感染/恶性肿瘤发生率）为临床结局终点；分析治疗中断（ATI）后持续病毒控制用于治愈策略评价。

疾病簇和相关疾病

• 共感染与机会性感染： 结核病是全球 HIV 相关发病和死亡的首要原因，ART 与抗结核治疗起始顺序需结合 CD4 和中枢感染风险。慢性乙型肝炎共感染要求 ART 同时含两种对 HBV 有活性的药物（TAF/TDF + FTC/3TC）；丙型肝炎可用 DAA 治愈但需处理与 ART 的药物相互作用。
• 免疫缺陷相关肿瘤： 免疫缺陷增加淋巴瘤（NHL、原发中枢神经淋巴瘤 PCNSL）、宫颈癌和 Kaposi 肉瘤风险。随着 ART 延长生存，心血管、肾病、骨质疏松和代谢疾病成为长期管理重点。
• 预防与治疗邻接： 暴露前预防（PrEP）覆盖 HIV 阴性高风险人群（Truvada FTC/TDF、Descovy FTC/TAF、Apretude CAB-LA 长效），属于疾病簇的需求延伸而非治疗。

现有治疗

• 治疗路径： NIH 成人青少年 ART 指南（2024-09-12 更新）建议所有 HIV 感染者接受治疗，初治优先 INSTI + 2 NRTI。
• 一线方案：
  • Biktarvy（BIC/FTC/TAF，Gilead，FDA 2018-02）：GS-US-380-1489 第 96 周 BIC/FTC/TAF vs DTG/ABC/3TC 非劣效（病毒学抑制率相当），安全耐受（Wohl 2019 Lancet HIV）。已是中国 2023 NRDL 品种。
  • Triumeq（DTG/ABC/3TC，ViiV/GSK，FDA 2014-08）：SINGLE 试验 DTG+ABC/3TC vs EFV/TDF/FTC 48 周病毒学抑制 88% vs 81%（非劣效且优效，Walmsley 2013 NEJM）。需 HLA-B*5701 阴性排除超敏。
  • Dovato（DTG/3TC，ViiV/GSK，FDA 2019-04）：两药方案，GEMINI 试验非劣效于三药；TANGO 试验证实从 TAF 方案切换非劣效。排除 HBV、HIV RNA >500,000 copies/mL 和耐药未知。
• DTG 头对头试验： SPRING-2（DTG vs RAL，48 周 81% vs 76% 非劣效，Raffi 2013 Lancet）；FLAMINGO（DTG vs DRV/r，DTG 优于 DRV/r，Clotet 2014/Molina 2015 Lancet HIV）——确立了 DTG 在 INSTI 类中的首选地位。
• 长效注射方案：
  • Cabenuva（CAB+RPV，ViiV/GSK，FDA 2021-01）：月一针或每两月肌注。ATLAS 试验（Orkin 2020 NEJM）证实月针 vs 口服非劣效；FLAIR 试验（Swindells 2020 NEJM）证实初治口服诱导后切换月针非劣效。ATLAS-2M 扩展至每两月给药。适用于已稳定抑制、无耐药、能按期就诊的患者。

治疗格局： HIV 治疗已从 AZT 单药（1987）演进到单片 INSTI 复方（Biktarvy/Triumeq/Dovato）为初治首选——高耐药屏障、低药物相互作用和良好耐受使病毒学抑制率超过 85-90%。长效注射（Cabenuva 月一针/每两月、lenacapavir 6 月一针）正在消除每日口服负担，但需要平衡漏针后的药代尾部耐药风险。核心矛盾：初治方案已高度成熟，但 530 万未知感染者、~23% 接受 ART 者未达病毒学抑制、多耐药救援成本高昂，以及长效 PrEP（lenacapavir PURPOSE-1）的可及性扩展是关键未满足需求。

研发前沿

• 相关靶点分析： HIV 药物靶点按病毒生命周期可分为六大类：① INSTI（整合酶抑制剂，BIC/DTG/CAB）是一线和长效治疗基石，高耐药屏障、药物相互作用少，但大型队列信号提示 DTG/BIC 早期体重增加和神经精神不良反应需监测；② NRTI（核苷类逆转录酶抑制剂，TAF/TDF/FTC/3TC）是复方骨架，毒性谱差异（TDF 肾骨 vs TAF 体重/代谢）是选择关键；③ NNRTI（非核苷类逆转录酶抑制剂，RPV/DOR/EFV）中 RPV 因半衰期长进入 Cabenuva 长效复方，但耐药屏障较低；④ PI（蛋白酶抑制剂，DRV/c）主要用于二线和耐药后方案，心血管和药物相互作用是局限；⑤ CCR5 拮抗剂（maraviroc，CCR5）需进行 tropism 检测，窄谱且临床使用有限；⑥ 衣壳抑制剂（lenacapavir）是首个靶向病毒衣壳的双功能抑制剂（干扰衣壳组装和拆解），半年一针的超长效特性使其成为 PrEP 和 MDR 救援的变革性药物。此外，附着抑制剂（fostemsavir，靶向 gp120）和融合抑制剂（albuvirtide，靶向 gp41）为多耐药患者提供补充机制。在研新分子形式包括：islatravir（核苷类逆转录酶易位抑制剂，NRTTI，月服口服/植入剂型）、广谱中和抗体（bNAb）（如 VRC01LS、ub-421）、CD4 附着单抗（ibalizumab，已上市）以及 CRISPR 基因编辑（EBT-101）。

• 超长效方案与 PrEP 范式转移（改变治疗和预防选择的方向）： Lenacapavir（衣壳抑制剂）作为 6 月一针的超长效药物，PURPOSE-1 试验（Bekker 2024 NEJM）在南非/乌干达 5300+ 青少年女性和年轻女性中实现 0 例 HIV 感染（100% 效力，p<0.001），有望成为最具变革性的 PrEP 工具——特别是针对口服 PrEP 依从性瓶颈的高风险女性人群。PURPOSE-2 在男性和性别多元人群中降低感染 96%。FDA 2025 年批准 lenacapavir 用于 PrEP（商品名 Yeztugo）。超长效组合（衣壳 + INSTI + bNAb）探索更长间隔，但组合成员药代半衰期匹配和漏药耐药是开发难点。
• 功能性治愈（停 ART 后长期不反弹）： 广谱中和抗体（bNAb）、"激活并杀灭"（shock and kill）、CRISPR 基因编辑（EBT-101）和干细胞策略（Berlin/London 患者治愈案例）旨在消除潜伏病毒库。当前证据多来自早期和小样本研究，分析治疗中断（ATI）后持续病毒控制为主要终点。短期 RNA 下降不能替代治愈评价。
• HIV 疫苗（持续探索但多次失败）： STEP（HVTN 503）、Uhambo（HVTN 702，2020 南非失败）、PrEPVacc（2024 失败）均未成功；RV144 泰国试验 31% 保护效力是唯一阳性信号但不足以获批。mRNA 疫苗（IAVI Moderna/GSK）和靶向中和抗体表位（MPER/V3 glycan/CD4 binding site）是新方向。

患者漏斗

• 典型路径： 全球 4080 万存活感染者 → HIV 检测（约 530 万未知感染，诊断缺口是最大流失环节）→ 确诊并连接照护 → 启动 ART（约 3160 万接受治疗）→ 达到 <50 copies/mL 持续病毒学抑制（UNAIDS 95-95-95 目标）→ 长期维持（长效方案 Cabenuva/Sunlenca 简化依从）→ PrEP 覆盖高风险人群（lenacapavir 6 月一针消除口服依从瓶颈）。
• 主要流失： 前端流失来自诊断缺口——全球约 13% 感染者不知道自身状态（~530 万人），尤以撒哈拉以南非洲和重点人群（MSM、性工作者、注射吸毒者）筛查不足为主。中端流失来自ART 覆盖和治疗失败——接受 ART 者中仍有约 15-20% 未达持续病毒学抑制（依从性、药物相互作用、耐药）。后端流失来自PrEP 可及性——高风险人群的 PrEP 覆盖率在全球范围内仍然很低（尤其女性、青少年、重点人群），长效 PrEP（CAB-LA、lenacapavir）的成本和注射基础设施是可及瓶颈。

疾病投资前瞻

• 未满足需求： HIV 核心未满足需求集中在 530 万未知感染者的诊断缺口（检测可及性）、接受 ART 者中 15-20% 未达病毒学抑制（依从性和耐药）、多耐药患者救援方案成本高昂（ibalizumab/fostemsavir/lenacapavir 年费用极高）、长效 PrEP 可及性瓶颈（CAB-LA 和 lenacapavir 在中低收入国家成本和基础设施限制）、功能性治愈仍处早期（所有治愈策略均为探索性）和HIV 疫苗屡试屡败（无验证成功方案）。
• 竞争格局： HIV 治疗市场由 Gilead（Biktarvy 全球 HIV 市场份额第一、Sunlenca/lenacapavir 衣壳抑制剂首个、Descovy PrEP）和 ViiV Healthcare（GSK 控股，dolutegravir 系列 Triumeq/Dovato、Cabenuva 长效、Apretude PrEP）双寡头主导。中国管线：前沿生物 albuvirtide（艾可宁，首个中国原创长效 HIV 注射药）；恒瑞、哈尔滨维澳、安徽贝克布局仿制和创新 ART。国产 INSTI 和长效方案仍在早期。Biktarvy 2023 进入 NRDL 标志着中国一线治疗可及性提升，但 Cabenuva/Sunlenca/Apretude 尚待 NMPA。
• 投资催化： 可跟踪指标——lenacapavir PrEP 全球可及性 rollout（PURPOSE-1/2 阳性后的商业化速度，仿制药协议在中低收入国家推进）、长效方案 Cabenuva 处方迁移速度（从口服到注射的切换率）、超长效组合 Ph2 读出（衣壳 + INSTI + bNAb 组合，6 月或更长间隔）、功能性治愈 ATI 数据（bNAb + 潜伏逆转 CRISPR 等）、HIV 疫苗 mRNA Ph1/2 免疫原性（新方向验证）、中国创新管线进展（国产 INSTI/长效/治愈策略 IND 推进）。

一句话综述：HIV 投资看 长效方案迁移（Cabenuva 治疗切换 + lenacapavir PrEP PURPOSE-1 零感染范式转移）+ 超长效组合拓展（6 月以上间隔）+ 功能性治愈突破（bNAb/CRISPR/shock and kill 的 ATI 数据）+ 中国创新管线（albuvirtide 之后的长效和 INSTI）——治疗端已高度成熟，创新价值集中于更少给药和更好可及；预防端 lenacapavir PrEP 是最具变革性的催化剂，患者规模须按诊断-治疗-抑制-预防分层测算。