血管紧张素原
一句话：AGT 是 RAAS 级联最上游底物，肝靶向核酸药可从源头降低其合成；Zilebesiran已由 KARDIA-3 Phase 2 进入 ZENITH Phase 3 心血管结局开发，Tonlamarsen则以月度 ASO 探索急性重度高血压住院后的高风险窗口，两者的人群、终点和给药持续性不同。
靶点生物学基础与成药机制
生物学基础
- 分子功能与家族：SerpinA8（丝氨酸蛋白酶抑制剂家族唯一非抑制性成员），肝脏合成的 α2-球蛋白；肾素唯一已知生理底物——切割后生成 Ang I → ACE → Ang II（RAAS 级联核心起始事件）。
- 亚细胞定位：分泌型血浆蛋白（肝细胞合成入血）。
- 信号通路：RAAS 级联最上游——AGT →(肾素)→ Ang I →(ACE)→ Ang II → AT1R/AT2R；同时 ACE2 旁路生成 Ang-(1-7) → MasR（保护性轴）。AGT 血浆浓度是 Ang II 生成的限速因素之一。
- 参与/调节的细胞功能：维持血压、水盐平衡、醛固酮分泌、交感神经张力；AGT 基因多态性（M235T、G-6A）与原发性高血压易感性相关（血压升高 2-5 mmHg）。
疾病相关
- 原发性高血压：AGT 多态性累加效应驱动；难治性高血压占 15-20%。
- 心力衰竭：RAAS 过度激活驱动心室重构。
- 慢性肾病/糖尿病肾病：Ang II 介导肾小球高压、蛋白尿。
- 妊娠期高血压/子痫前期：胎盘 AGT 异常表达。
成药性
- 蛋白类型与定位：分泌型血浆蛋白——传统小分子/抗体难以实现"消除底物"策略。
- RNAi 适配性极高：肝富集 GalNAc 偶联 siRNA 可高效沉默肝 AGT mRNA（>90% knockdown），从源头削减底物。
- 不可成药的反面：RNAi 模态打破此瓶颈——下游 ACEi/ARB 已成药数十年证明 RAAS 降压有效且可耐受，AGT 直接靶向的成药性瓶颈仅在"如何降低丰度"。
- 关键挑战：长效不可逆，老年/CKD 低血压与 AKI 风险需长期 CVOT 背书。
On-target / 脱靶毒性
- 主要 AE（KARDIA-1/2 已观察）：高剂量/长效可能导致一过性血压过低、eGFR/肌酐轻度升高——需监测。
- 代偿机制风险：AGT 沉默后血浆肾素活性代偿性升高（PRA ↑），停药反弹风险。
- 妊娠禁忌：RAAS 抑制致胎儿畸形（与 ACEi/ARB 同为 C/D 级）。
- 肝功能：转氨酶轻度升高（ALT/AST）需定期检测；注射部位反应、高钾血症（机制一致）。
药物形式（Modality）比较
| 形式 | 代表 | 潜在优势 | 可能缺点 |
|---|---|---|---|
| siRNA（GalNAc） | zilebesiran | 半年一针、依从性高、源头阻断、不受代偿影响 | 起效慢（数周）、不可逆数月、价格高、肝依赖 |
| ASO（反义寡核苷酸） | Tonlamarsen（Phase 2）；IONIS-AGT-LRx（已终止） | 月度给药较长效 siRNA 更易调整；可探索急性事件后的有限窗口 | 注射更频繁；Tonlamarsen 已证明 AGT 降低，但 KARDINAL 组间 SBP 未分离 |
| 小分子 ACEi/ARB（下游） | 依那普利/氯沙坦 | 口服便宜、每日滴定 | 依从性差、半衰期短、ACEi 干咳 |
| 单克隆抗体 | 无成功案例 | 靶向特异 | 成本高、免疫原性、PK 不理想 |
| 口服 ARNI | 沙库巴曲缬沙坦 | 双通道（脑啡肽酶+AT1R） | 非直接靶向 AGT、日服 |
靶点药物竞争格局
| 药品 | 企业 | 药物形式 | 注册阶段 | 适应症 | 差异化 | 销售额（2025） |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Zilebesiran | Alnylam/罗氏 | siRNA-GalNAc | III 期（ZENITH）；KARDIA-3 II 期已完成 | 高血压 | 半年一针、源头阻断；Phase 3 评价心血管结局 | — |
| Tonlamarsen | Kardigan/Ionis | ASO-GalNAc | II 期（KARDINAL-ASH，招募中） | 急性重度高血压住院后人群 | 月度、可调节；瞄准事件后窗口 | KARDINAL 中 AGT 进一步下降 44.1 个百分点，但诊室 SBP 组间差 −0.1 mmHg、p=0.97 |
| IONIS-AGT-LRx | Ionis | ASO-GalNAc | 已终止（2024，II 期后停） | 高血压合并 CKD/糖尿病 | 确认降压信号但疗效不及 siRNA | — |
| 缬沙坦/氯沙坦 | 诺华/默沙东 | ARB（下游 AT1R） | 已上市（通用名） | 高血压/心衰/CKD | 全球 ARB 类 $25B+（2023） | 待核实 |
| 依那普利 | 默沙东 | ACEi（下游 ACE） | 已上市（通用名） | 高血压/心衰 | 通用名为主 | — |
| 沙库巴曲缬沙坦 | 诺华 | ARNI | 已上市 | 心衰/高血压 | 诺华 Top1 | ~$60B（2024，待核实） |
| aprocitentan | Idorsia | ERA（ET-A/B 拮抗） | 已上市（FDA 2024） | 难治性高血压 | 启动期 | — |
| 阿利吉仑 | 诺华 | 直接肾素抑制 | 已上市但受限 | 高血压 | 商业失败 | <$100M |
研发失败史：① 阿利吉仑（诺华） 直接肾素抑制剂，FDA 批准但商业失败——肝毒性、腹泻、与 ACEi/ARB 联用 AKI 风险，警示 RAAS 上游阻断须谨慎；② IONIS-AGT-LRx（Ionis） ASO 路线 2024 年 II 期后停止开发——疗效/持续时间不及 siRNA，但确认了 AGT 沉默的降压信号；③ firibastat（Quantum Genomics） 脑氨肽酶 A 抑制剂，2022 III 期未达主要终点。
竞争逻辑及展望：Zilebesiran 的关键假设是半年一次给药可改善长期依从性，并在 ZENITH 中把持续降压转化为心血管结局获益；Tonlamarsen 的差异化假设则是较短、可调整的月度暴露更适合住院后的有限高风险窗口。两条路线都必须证明深度 AGT 抑制不仅是药效学信号，还能产生稳定的血压或临床结局增量，同时控制低血压、高钾和肾功能风险。
核心适应症及拓展
市场规模排序（全球，量级，待核实）：
- 高血压（最大）：>12 亿患者，难治性 1.8-2.4 亿；全球降压药市场 ~$80B（2023）——zilebesiran 核心市场。
- 心力衰竭：~6400 万患者；心衰药市场 ~$30B（含 ARNI/SGLT2i）——扩展适应症。
- 慢性肾病：~8.5 亿；CKD 药市场 ~$60B（含 SGLT2i 抢占）——联合治疗潜力。
- 糖尿病肾病：约占糖尿病 30-40%——细分人群。
排序理由：高血压人群巨大且依从性痛点最强，siRNA 长效差异化最明确；心衰/CKD 已有 SGLT2i/ARNI 一线，zilebesiran 需找准辅助定位。
一句话投资观点：AGT 已形成长效 siRNA 与月度 ASO 两条临床验证路径；前者的核心读出是 ZENITH 能否证明心血管结局获益，后者的核心读出是 KARDINAL-ASH 能否在界定清楚的住院后人群中获得可重复血压分离，不能再把靶点价值归结为 KARDIA-3 单一事件。