KRAS G12D（KRAS p.G12D 突变蛋白）
一句话：KRAS G12D 约见于 37%–40% 的胰腺导管腺癌、13%–15% 的结直肠癌和 4%–5% 的 NSCLC；2026 年已有 RAS(ON) 抑制、ON/OFF 双态抑制、靶向降解和 TCR-T 进入临床，其中小分子/降解剂路径已推进至注册性 III 期，但尚无同类药获批，耐药和联合治疗安全性仍需随机试验验证。
靶点生物学基础与成药机制
生物学基础
- 基因与蛋白：KRAS 位于 12p12.1，编码膜锚定的小 GTP 酶。
- 正常循环：KRAS 在 GDP 结合的 OFF 态与 GTP 结合的 ON 态之间转换；SOS1 等 GEF 促进换核苷酸，NF1 等 GAP 加速 GTP 水解。
- 下游信号：ON 态招募 RAF、PI3K、RALGDS 等效应蛋白，驱动 MAPK、PI3K–AKT 和细胞骨架/代谢程序。
- G12D 改变：12 位甘氨酸替换为天冬氨酸，扰乱 GAP 介导的水解构象并提高 GTP 结合活性比例，使增殖和存活信号持续输出。
- 与 G12C 的差异：G12D 缺少可供经典共价弹头利用的半胱氨酸；加之 KRAS 对 GTP/GDP 亲和力高、蛋白表面口袋浅，其小分子设计不能直接沿用 G12C 的共价抑制策略。
疾病相关
- 胰腺导管腺癌（PDAC）：Bayer 和 Astellas 的公开口径均约 37%–40%，突变富集度最高，当前已有多项 III 期试验。
- 结直肠癌（CRC）：约 13%–15%；EGFR 反馈激活使单药深度可能受限，抗 EGFR 联合具有明确机制依据。
- 非小细胞肺癌（NSCLC）：约 4%–5%；患者比例较低但总基数可观，且口服靶向药的治疗范式成熟。
- 其他实体瘤：子宫内膜癌、胆道癌等亦可检出 G12D，但肿瘤组织、共突变和免疫微环境会改变药物敏感性，不能仅按基因型跨瘤种外推。
成药性
- OFF 态非共价抑制：结合 switch-II 区域并稳定 GDP 构象。
- RAS(ON) 三复合体抑制：药物先结合 cyclophilin A，再识别活化 RAS，覆盖高 GTP 占比蛋白池。
- ON/OFF 双态抑制：同时结合活化与非活化构象，目标是提高持续通路抑制比例。
- 靶向蛋白降解：通过招募 E3 连接酶清除 KRAS G12D，药效评价包括目标蛋白降解程度和持续时间。
- TCR-T：工程化 TCR 识别 HLA 呈递的 G12D 突变肽，可直接覆盖胞内抗原；适用范围受 HLA 亚型、个体化制备、淋巴清除和实体瘤微环境限制。
On-target / 脱靶毒性
- 胃肠道反应、皮疹和肝酶异常是多类 RAS/MAPK 抑制剂常见风险；不同化学型的选择性决定严重程度。
- 野生型 RAS/旁系同源蛋白抑制可能影响正常组织更新和造血，突变选择性是治疗窗关键。
- 降解剂还需关注 E3 连接酶组织表达、非预期蛋白降解和静脉/大分子样暴露特征；不能只按传统抑制剂剂量比较。
- 联合治疗可能叠加化疗骨髓抑制、抗 EGFR 皮肤毒性或双 RAS 抑制毒性，需要以剂量强度和停药率判断真实可组合性。
- TCR-T需关注细胞因子释放综合征、神经毒性、on-target/off-tumour 交叉识别及 HLA 限制。
药物形式（Modality）比较
| 形式 | 代表 | 潜在优势 | 可能缺点 |
|---|---|---|---|
| RAS(ON) G12D 选择性小分子 | zoldonrasib（RMC-9805） | 直接覆盖高 GTP 占比的活化池；口服；已进入注册组合开发 | 依赖三复合体药理；突变选择性、皮疹/GI 和获得性耐药待长期验证 |
| ON/OFF 双态小分子 | GFH375/VS-7375 | 同时结合活化与非活化构象，理论上抑制更完整 | 双态优势仍需随机对照证实；高剂量和联合耐受是关键 |
| 靶向蛋白降解剂 | setidegrasib（ASP3082） | 清除而非短暂抑制 KRAS G12D，药效学可直接看目标降解 | 分子大、给药/组织暴露复杂；E3 依赖和非预期降解风险 |
| 新一代选择性小分子 | KQB548（BAY 3771249） | 口服、可开发单药与抗 EGFR 联合 | I 期，临床疗效与选择性尚未建立 |
| 突变新抗原 TCR-T | DCTY1102 | 可识别胞内突变肽，对小分子耐药机制正交 | HLA-A*11:01 限制、个体化制备、实体瘤浸润和安全性挑战 |
| 泛 RAS(ON)/组合抑制 | daraxonrasib + zoldonrasib | 同时压制 G12D 与旁路 RAS 反弹，可能延缓耐药 | 双重通路抑制治疗窗、成本与归因更复杂 |
量化比较：zoldonrasib 在既往接受免疫检查点抑制剂和含铂化疗的 NSCLC 可评估亚组中，确认 ORR 52%（n=27）、中位 PFS 11.1 个月；该结果来自 I 期单臂队列，不能与其他项目跨试验直接比较。
未来趋势：开发评价将由单药 ORR 扩展至一线 PDAC 随机 III 期 OS/PFS、NSCLC 缓解持续时间、CRC 抗 EGFR 联合、脑转移覆盖及耐药后治疗。ctDNA 清除、目标降解和 RAS–MAPK 抑制程度可作为早期药效学指标。
靶点药物竞争格局
| 药品名称 | 企业 | 药物形式 | 注册阶段 | 适应症 | 差异化 | 销售额（2025） |
|---|---|---|---|---|---|---|
| zoldonrasib（RMC-9805） | Revolution Medicines | RAS(ON) G12D 三复合体抑制剂 | I 期单药；III 期 PDAC 联合 | PDAC、NSCLC | NSCLC 1200 mg 队列确认 ORR 52%、中位 PFS 11.1 月；PDAC 一线化疗组合进入 III 期 | 未上市 |
| setidegrasib（ASP3082） | 安斯泰来 | KRAS G12D 靶向降解剂 | III 期 | PDAC一线；NSCLC | 首个进入 III 期的 KRAS 突变蛋白降解剂；2026-04 III 期首例给药 | 未上市 |
| GFH375/VS-7375 | 劲方医药 / Verastem | 口服 ON/OFF 双态抑制剂 | 中国 III 期；海外 II 期注册导向 | PDAC、NSCLC、CRC | 双态抑制；海外三项按瘤种注册导向 II 期推进 | 未上市 |
| KQB548（BAY 3771249） | 拜耳 / Kumquat | 口服 G12D 抑制剂 | I 期 | PDAC、CRC、NSCLC | 2025 首例；CRC 同步探索 cetuximab 联合 | 未上市 |
| DCTY1102 | 东北制药（鼎成肽源） | HLA-A*11:01 限制性 TCR-T | I 期 | PDAC、CRC | 国内差异化细胞治疗路线，可绕开小分子口袋 | 未上市 |
量化比较：表内 5 个项目中，zoldonrasib、setidegrasib 和 GFH375 已有 III 期或注册导向开发，KQB548 与 DCTY1102 仍处 I 期；所有项目 2025 年销售额均为零。阶段比较优先于不同单臂试验之间的 ORR 排序。
- 早期证据边界：MRTX1133 等项目建立了非共价抑制可行性；临床项目仍需以持续暴露、确认缓解、DoR/PFS 和可执行注册路径评价。公司披露的单臂 ORR 应结合既往线数、可评估人群、随访时长和确认规则解读。
- PDAC 开发：setidegrasib 已进入一线 PDAC III 期；zoldonrasib推进化疗组合 III 期；GFH375 在中国开展 III 期。关键终点为 OS、PFS、剂量强度和 ≥3 级治疗相关不良事件。
- CRC 开发：EGFR 反馈支持与 cetuximab 等抗 EGFR 治疗联合，需比较联合 ORR/DoR 与皮肤、胃肠道毒性。
- NSCLC 开发：重点为单药缓解持续时间、PFS、颅内活性及既往免疫/化疗后的安全性。
核心适应症及拓展
- 第一核心：PDAC。突变占比最高、标准疗法生存获益有限，最容易形成生物标志物分层的注册市场；同时化疗联合毒性也是最大执行风险。
- 第二核心：CRC。患者基数大，EGFR 反馈使抗 EGFR 联合成为主要开发策略；治疗评价需纳入抗体成本和皮肤毒性。
- 第三核心：NSCLC。约 4%–5% 的比例低于 G12C，但口服靶向药接受度高；zoldonrasib 早期耐久性使其成为重要验证场景。
- 拓展方向：胆道癌、子宫内膜癌和其他 G12D+ 实体瘤；应根据篮子试验的确认缓解和持续时间筛选，不宜按突变人数线性外推可治疗人群。
一句话投资观点：KRAS G12D 已获得多种药物形式的人体概念验证，核心跟踪指标为III 期 OS/PFS、联合剂量强度、ctDNA 清除、获得性耐药谱及不同瘤种的疗效-安全性差异；早期单臂 ORR 仅作为支持性证据。