脂肪肉瘤
一句话：起源于脂肪细胞的恶性软组织肉瘤，是成人最常见软组织肉瘤之一（~20%）—— 分 5 个亚型（WD/DD、MLPS、PLS），治疗以手术 ± 放疗为主，晚期/不可切除的代表药 艾日布林（eribulin，卫材）2016 FDA 批准用于脂肪肉瘤。
症状与转归
脂肪肉瘤多发生于四肢深部软组织（特别是大腿/腹膜后），临床表现为缓慢增大的无痛性肿块；发生于腹膜后者常因肿块巨大（>10–20 cm）压迫邻近器官才被发现（腹痛、腹胀、肠梗阻、泌尿症状）；纵隔、精索、躯干亦可发生。自然病程与亚型高度相关：① 高分化/去分化型（WD-LPS / DD-LPS）——WD 生长慢、低转移（<5%）、局部复发频繁；DD 频繁复发 + 转移率 20–30%、5 年 OS ~50%。② 黏液型/圆细胞型（MLPS）——青年人四肢深部，FUS-DDIT1 基因融合，对化疗 + 放疗相对敏感、5 年 OS ~80%（圆细胞成分 >5% 预后差）。③ 多形型（PLS）——高度恶性、转移早、5 年 OS ~30–50%。④ 混合型。转归：局部复发 + 远处转移（肺、肝、骨）是主要死因；腹膜后 DD-LPS 因难完整切除长期预后差。待核实。
流行病学
全球：脂肪肉瘤年发病率约 ~1/10 万（美国 ~1.5/10 万），占软组织肉瘤 ~20%、成人最常见肉瘤之一；中国 ~3–4/10 万（软组织肉瘤总体）。性别：男性略多（M:F 约 1.3:1）；发病年龄双峰：MLPS 多见于 30–50 岁、WD/DD 多见于 50–70 岁、PLS 多见于 60–80 岁。风险因素：① 遗传（TP53 突变 Li-Fraumeni 综合征高风险）；② 既往放疗史；③ 神经纤维瘤病 1 型（NF1）；④ 化学暴露（部分研究含糊）；⑤ 慢性淋巴水肿。待核实。
疾病诊断、患者群划分、临床有效性指标
疾病诊断
① 体格检查——肿块大小、活动度、压痛、神经血管受累；② MRI（首选影像）—— T1 高信号（脂肪）、T2 信号多样、增强后不均匀强化；③ CT（胸部/腹盆腔）—— 评估转移与腹膜后病变；④ PET-CT（评估恶性程度，SUVmax 鉴别 WD vs DD）；⑤ 病理活检（金标准）—— 影像引导粗针穿刺或切开活检；⑥ 细胞遗传学：MLPS FUS-DDIT1 融合、WD/DD MDM2/CDK4 扩增（鉴别诊断）；⑦ 分子检测（NGS panel，识别 NTRK/ALK 等可药融合）。
患者群划分
按组织学亚型（WHO 2020 第五版）：① 高分化型（WD-LPS）——脂肪细胞样细胞，局部侵袭、不转移；② 去分化型（DD-LPS）——WD 中混合非脂肪源性肉瘤样成分（高度恶性），腹膜后多见；③ 黏液型（MLPS）——FUS-DDIT1 融合，圆细胞成分 <5% 预后好、>5% 预后差；④ 多形型（PLS）——多形性梭形/多核巨细胞，预后最差；⑤ 混合型（mixed-type LPS）。按部位：四肢（多为 WD/MLPS）、腹膜后（多为 WD/DD）、躯干/头颈/纵隔。按分期（AJCC 第 8 版，按 G/大小/深度/转移）：I–IV。按手术可行性：可切除（首选手术）、临界可切除、不可切除/转移（系统治疗）。
临床有效性指标
主要终点：① OS（总生存期）——晚期/转移性脂肪肉瘤 Ph3 标准主要终点（eribulin Ph3 OS 获益）；② PFS（无进展生存期）；③ ORR（客观缓解率，RECIST 1.1）；④ PFS-6（6 个月 PFS 率）——肉瘤临床常用 Ph2 终点；⑤ DCR（疾病控制率）；⑥ QoL（生活质量，EORTC QLQ-C30）；⑦ 切缘阴性率（R0 切除，手术亚群）。
疾病簇和相关疾病
脂肪肉瘤与其他软组织肉瘤、间叶来源肿瘤机制关联：① 其他软组织肉瘤（平滑肌肉瘤 LMS、横纹肌肉瘤 RMS、滑膜肉瘤、恶性周围神经鞘膜瘤 MPNST、未分化多形性肉瘤 UPS）；② 乳腺癌——乳腺间叶肿瘤或乳腺癌脂肪化生；③ 胃肠道间质瘤（GIST）——KIT/PDGFRA 突变；④ 骨肉瘤（骨肉瘤）——Ewing、骨肉瘤等同属间叶；⑤ 脉络丛肿瘤（罕见相关性）。机制共性：MDM2 扩增（DD/WD-LPS 特征）、TP53 通路失活、CDK4 扩增、PI3K/AKT/mTOR 活化。
治疗范式
按亚型与分期分层：
- 可切除 + 低级别（WD-LPS）：广泛手术切除（R0 边缘）为主，可考虑术前/术后放疗（腹膜后争议大）；辅助化疗作用有限；G1（低级别）5 年 OS 90%+。
- 可切除 + 高级别（DD/PLS/MLPS）：广泛手术 + 术后放疗（特别是四肢）；新辅助化疗（AI 方案：阿霉素 + 异环磷酰胺）用于高危、年轻、四肢高级别；边缘紧邻血管/神经考虑截肢或隔离肢体灌注。
- 腹膜后肉瘤：因解剖位置深、发现晚、难完整切除——多学科团队（MDT）、最佳手术 + 术中放疗（IORT）/ 腹膜后放疗；复发率高（>50%）。
- 不可切除 / 转移性（晚期）：
- 一线化疗：蒽环类单药（阿霉素）或 AI 方案（阿霉素 + 异环磷酰胺）—— 标准一线。
- MLPS（黏液型）专属：MLPS 对化疗 + 放疗敏感——AI + 局部放疗，部分可治愈。
- 二线 / 维持：
- 靶向：MDM2 抑制剂（brigimadlinib BI 907828，DD-LPS Ph3 进行中）、CDK4/6 抑制剂（palbociclib/哌柏西利，DD-LPS Ph2 阳性）、mTOR 抑制剂（ridaforolimus）；NTRK 融合（larotrectinib/entrectinib，H3.3-TRK 融合罕见）。
- 新：抗体药物偶联物 ADC 探索、肿瘤浸润淋巴细胞 TIL（Lifileucel）Ph2。
用药结构变化与未来趋势：① 从单药蒽环 → 多药联合（AI/GD）→ 新一代小分子靶向（MDM2 抑制剂、CDK4/6）+ IO 探索；② MDM2 抑制剂（brigimadlinib BI 907828）若 Ph3 成功将颠覆 DD-LPS 一线；③ MLPS 因 FUS-DDIT1 表观遗传依赖探索 HDAC/CDK 抑制；④ 中国 ADC（如荣昌维迪西妥单抗）和 IO+TKI 组合在肉瘤探索。
药物研发前沿
分靶点在研：
- MDM2-p53 通路：brigimadlinib（BI 907828）（Boehringer）—— Ph3（亮)**：DD-LPS 一线；MDM2 抑制剂代表，p53野生型 LPS 关键。其他：milademetan（Rain Therapeutics，Ph3）、siremadlin（诺华（Novartis））。
- CDK4/6 通路：palbociclib（辉瑞（Pfizer），Ibrance）—— Ph2（DD-LPS 6 个月 PFS 66%）、abemaciclib（礼来（Lilly））探索；CCNE1 扩增对 CDK4/6 抵抗。
- 微管抑制剂：eribulin（卫材，已上市）—— Halaven 301 Ph3 OS 显著改善（HR 0.77）；与 AI 对照维持；新：eribulin + IO 联用 Ph2；eribulin 治疗早期辅助 Ph2。
- PI3K/AKT/mTOR：ridaforolimus（Ph3 失败）、temsirolimus、MK-0752（γ-secretase）。
- 表观遗传：HDAC 抑制剂（entinostat）、EZH2 抑制剂（valemetostat，第一三共，Ph2）；MLPS FUS-DDIT1 依赖 BRD4-NUT 轴探索。
- 免疫检查点：pembrolizumab（默沙东，SARC028 Ph2 ORR ~10% 肉瘤整体，单药 LPS 弱）；nivolumab + ipilimumab（Ph2）。
- 靶向 NTRK/ALK/RET 融合（罕见）：larotrectinib（Loxo/礼来（Lilly））、entrectinib（罗氏（Roche））。
- ADC：Dato-DXd（TROP2 ADC）、Enhertu（HER2）Ph2 探索。
- 细胞治疗：Lifileucel（TIL）（Lovance / BMS）—— Ph2 LPS、肉瘤探索；CART（GD2/HER2）早期。
- 新型小分子：eriometin（TAI)：MCL-1 抑制剂、SEL120（CDK8 抑制剂）等早期。
重点产品：eribulin（已上市）、brigimadlinib（BI 907828）（Ph3，DD-LPS 一线储备）、trabectedin（已上市）、palbociclib（Ph2）。
重点临床指标：OS（晚期 Ph3 主要终点）、PFS-6（Ph2）、MDM2 扩增倍数（生物标志物分层）、p53 IHC（野生型筛选）。
疾病投资前瞻
- 患者群规模：全球年新发 ~10 万（软组织肉瘤整体），脂肪肉瘤占 ~20%（年新发 ~2 万）；中国年新发 ~2–3 万（软组织肉瘤）。晚期/不可切除/转移性 ~30%（~6,000/年全球）。
- 未满足需求：① 化疗蒽环为主、有效率有限（ORR 10–25%）；② DD-LPS 一线靶向药缺（brigimadlinib 若获批填补）；③ MLPS 精准治疗少；④ 腹膜后肉瘤手术高复发；⑤ 中国靶向药物可及性低。
- 药物创新方向：① MDM2 抑制剂（brigimadlinib/milademetan Ph3）—— DD-LPS 一线突破；② CDK4/6 + mTOR 联合；③ IO + 抗血管生成（LENVIMA 等）+ eribulin 组合；④ ADC（TROP2/HER2）Ph2；⑤ TIL（Lifileucel）。
一句话综述：脂肪肉瘤是罕见但高异质性的成人肉瘤（年新发 ~2 万），晚期治疗以蒽环 + eribulin（Halaven）为主——投资落点：① MDM2 抑制剂 Ph3（brigimadlinib BI 907828，DD-LPS 颠覆性一线）；② CDK4/6 + 新一代靶向组合；③ TIL/ADC 创新疗法（早期）。