胃肠间质瘤
一句话：GIST 是靶向治疗的"教科书案例"——一个由 KIT/PDGFRA 驱动突变几乎单基因定义的肿瘤，伊马替尼（格列卫）把它从化疗无效的绝症变成可长期控制的慢病，开创了实体瘤精准治疗的先河。此后的整条投资主线，都是围绕"打了 TKI 之后必然长出耐药突变"这一规律展开的换代竞赛：耐药后依次换二代、三代乃至广谱 switch-control 抑制剂，谁能覆盖更多耐药位点，谁就拿下增量。
症状与转归
GIST 起源于胃肠道的间叶（Cajal 间质细胞），不同于常见的上皮性胃癌。它最常长在胃（约 60%），症状并不特异——腹部不适或摸到包块，或因肿瘤表面黏膜溃疡而消化道出血；相当一部分是体检或因他病做影像时偶然发现的。转归高度依赖分期与危险度：低危、可完整切除者手术即可治愈，而高危或已转移者则需要长期乃至终身 TKI 维持，一旦停药或耐药便复发进展。
流行病学
GIST 属少见病，年发病约 10–15/百万——美国每年新发 4,000–6,000 例，中国因人口基数大约 2–3 万例，中位发病年龄约 60 岁。发病率虽低，但因患者需长期用药、且耐药后不断换代，单患者生命周期价值高，撑起了一个"小病种、长周期"的靶向药市场。
疾病诊断、患者群划分、临床有效性指标
疾病诊断
诊断依赖病理与基因两条证据链：免疫组化以 CD117（KIT）阳性或 DOG1 阳性支持确诊，驱动基因检测决定后续用药。
患者群划分
约 80% 为 KIT 突变（外显子 11 最常见、9 次之，13/17 多见于继发耐药），约 10% 为PDGFRA突变（D842V 对伊马替尼原发耐药），约 10% 为野生型（多属 SDH 缺陷型）。改良 NIH 分级再结合肿瘤大小、核分裂象、部位和是否破裂判断复发风险，指导术后辅助治疗。
临床有效性指标
晚期治疗以 PFS/OS 为主，辅助治疗重点观察无复发生存（RFS）；分子亚型决定一线 TKI 选择和耐药后的换药路径。
疾病簇和相关疾病
GIST 与胃癌虽同处消化道，但一个起源于间叶、一个起源于上皮，生物学与用药完全不同，临床上需明确区分。少数 GIST 有遗传背景——NF1（神经纤维瘤病 1 型）患者及某些家族性 KIT 胚系突变者发病率升高，这类多为野生型/SDH 缺陷型，治疗更棘手。
治疗范式
GIST 的治疗逻辑就是"手术切干净、高危补 TKI、转移打 TKI、耐药换代"，层层递进：
- 可切除：以 R0 完整切除为目标；高危者术后加伊马替尼辅助（通常 3 年），显著降低复发。
- 转移/不可切除：伊马替尼 400 mg/日是一线基石，中位无进展生存约 20 个月（外显子 9 突变者可能需加量）。
- 耐药后换代：耐药几乎是必然的——二线换舒尼替尼、三线换瑞戈非尼、四线用广谱的利普替尼（ripretinib）。这条"换代阶梯"是 GIST 治疗与商业化的主轴，每一代都在啃更难的耐药突变。
药物研发前沿
前沿全部围绕"覆盖更多耐药突变"和"啃下无药可用的野生型"两条线：
- 广谱 switch-control 抑制剂：利普替尼（ripretinib）通过锁定 KIT/PDGFRA 的活化开关而非单一位点，四线获批（INVICTUS 阳性；INTRIGUE 二线对比舒尼替尼未达优效，凸显精准分型的重要性）。
- 下一代 KIT 抑制剂：专攻外显子 17/18 等继发耐药突变（如 NB003 等在研），目标是把耐药后的可用线数继续往后延。
- PDGFRA D842V：这个对伊马替尼原发耐药的位点，被高选择性的 avapritinib 攻克并获批，是精准分型指导用药的典范。
- SDH 缺陷型/野生型：缺乏有效靶向，是最大的未满足需求，正探索免疫与表观遗传方向。
疾病投资前瞻
- 患者群与市场：小病种但长周期用药，患者生命周期价值高；核心受众是转移性及术后高危需长期 TKI 者。
- 未满足需求：多线耐药后的可用药物、以及 SDH 缺陷型/野生型这块"靶向盲区"。
- 突破方向：广谱/下一代 KIT 抑制剂克服继发耐药，avapritinib 式的位点精准，以及野生型的新机制。
一句话综述：GIST 投资看下一代 KIT 抑制剂（利普替尼已验证 switch-control 广谱思路）+ avapritinib 对 PDGFRA D842V 的精准——伊马替尼开创的赛道，价值增量全在"耐药换代"与"啃下野生型"上。