β-淀粉样蛋白
一句话：阿尔茨海默病"淀粉样级联假说"的核心病理蛋白，历经二十年失败后由抗 Aβ 单抗（清斑）实现首次疾病修饰突破；处于商业化早期与下一代（脑穿梭/皮下）迭代的快速成长—验证深化期。代表药物 多奈单抗（礼来（Lilly））、trontinemab（罗氏（Roche）），疾病见 阿尔茨海默病。
靶点生物学基础与成药机制
生物学基础
Aβ 由淀粉样前体蛋白（APP）经 β-分泌酶（BACE1）与 γ-分泌酶顺序切割产生（主要为 Aβ40、Aβ42）；Aβ42 易聚集形成可溶寡聚体、原纤维直至不溶斑块。淀粉样级联假说认为 Aβ 异常沉积触发 tau 病理、神经炎症与突触/神经元丢失。
疾病相关
在 阿尔茨海默病中，Aβ 斑块沉积是病理标志与早期事件；不同药物靶向不同 Aβ 物种（单体/寡聚体/原纤维/斑块 N3pG 表位），清除斑块可延缓早期认知衰退。
成药性
Aβ 为胞外/沉积蛋白，主要用单克隆抗体清除（靶向不同构象/表位）；血脑屏障穿透是核心瓶颈（脑摄取仅约 0.1–0.3%），催生脑穿梭（Brainshuttle/TfR）技术；BACE/γ-分泌酶小分子抑制历史上多告失败。
On-target / 脱靶毒性
淀粉样相关影像异常（ARIA-E 水肿 / ARIA-H 微出血）为抗 Aβ 类标志性风险，与斑块清除相关，ApoE4 纯合子风险更高，需 MRI 监测——是该靶点治疗窗与可及性的关键约束。
药物形式（Modality）比较
| 形式 | 代表 | 潜在优势 | 可能缺点 |
|---|---|---|---|
| 抗 Aβ 单抗（斑块/原纤维） | 多奈单抗、lecanemab | 首证疾病修饰、限时/持续给药 | ARIA、脑摄取低、需输注+MRI |
| 脑穿梭抗 Aβ 双抗 | trontinemab（罗氏（Roche）） | 高脑内暴露、快速清斑、低 ARIA | 平台新、III 期验证中 |
| 下一代皮下抗 Aβ | remternetug（礼来（Lilly）） | 皮下便捷 | 待验证 |
| BACE / γ-分泌酶抑制剂 | verubecestat 等 | 口服、上游减产 | 认知恶化/毒性，多告失败 |
未来趋势：由静脉抗体（Kisunla/Leqembi）向脑穿梭、皮下、限时治疗迭代，追求更高清斑效率 + 更低 ARIA + 更佳可及性；并与 tau、诊断（血浆 pTau）协同。
靶点药物竞争格局
| 药品名称 | 企业 | 药物形式 | 注册阶段 | 适应症 | 差异化 | 销售额（2025） |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 多奈单抗 | 礼来（Lilly） | 抗 Aβ（N3pG 斑块）单抗 | 已上市(2024) | 早期 阿尔茨海默病 | 限时给药、清斑达标停药 | 未单独披露 |
| lecanemab (Leqembi) | 卫材/渤健 | 抗 Aβ 原纤维单抗 | 已上市 | 早期 AD | 靶向可溶原纤维、皮下剂型 | 待核实 |
| trontinemab | 罗氏（Roche） | 脑穿梭抗 Aβ 双抗 | III期 | AD | 高脑暴露、低 ARIA | — |
| remternetug | 礼来（Lilly） | 下一代抗 Aβ 单抗 | III期 | AD | 皮下、更强清斑 | — |
| aducanumab (Aduhelm) | 渤健/卫材 | 抗 Aβ 单抗 | 已撤市 | AD | 争议获批后退市 | — |
研发失败史：大量抗 Aβ（bapineuzumab、solanezumab、crenezumab、gantenerumab）认知终点失败，BACE 抑制剂（verubecestat、lanabecestat）无效甚至恶化认知，aducanumab 争议获批后撤市——直到 lecanemab/donanemab 以"清斑 + 早期人群 + 生物标志物"路线首获确证性获益。
竞争逻辑及展望：抗 Aβ 进入商业化竞争，差异化在清斑效率、ARIA 安全性、给药便捷（皮下/脑穿梭）、限时治疗与诊断可及性；tau 与联合疗法为下一前沿。
核心适应症及拓展
- 已验证适应症：早期症状性 阿尔茨海默病（MCI/轻度痴呆，淀粉样阳性）。
- 潜力适应症：症状前/预防（AHEAD 等一级预防）、唐氏综合征相关 AD。
- 市场规模排序：① 早期症状性 AD（庞大患者群，潜在数百亿美元，受诊断/输注可及性制约，待核实）② 症状前预防 ③ 特殊人群。排序理由：患病率巨大 × 可及性瓶颈。
一句话投资观点：二十年验证后进入快速成长期，投资看点在下一代脑穿梭/皮下降低 ARIA 与提升可及性，以及诊断普及。
Prothena：PRX012-TfR后继路径
母体PRX012在Phase 1显示清斑，但400mg队列整体ARIA-E率相对已批准抗Aβ抗体较高，临床项目正在wind down。PRX012-TfR将Aβ N端结合与TfR/CD71脑穿梭结合，试图以更高脑暴露改写治疗窗。
当前证据仅为替代Aβ-TfR抗体在APP/PS1小鼠中提高脑暴露并快速靶向斑块。脑穿梭提高暴露不必然降低ARIA，正式候选的TfR药理、剂量和人体安全均未建立。