阿尔茨海默病精神病

一句话：ADP 是 阿尔茨海默病病程中持续或反复出现的幻觉和/或妄想，其需求取决于症状的持续性、功能影响和安全风险；它可与激越并存却不是同一症状域，当前美国仍无获批的 ADP 幻觉/妄想专用药。

症状与转归

• 疾病症状： 妄想常围绕物品被偷、被害、配偶不忠或熟人被冒名替代，幻觉以视觉和听觉为主，可引起恐惧、拒绝照护、夜间紊乱或安全事件。阿尔茨海默病相关激越则主要是过度运动、言语或躯体攻击等行为活动；两者可同时出现，但不能用激越的改善代替幻觉/妄想疗效。
• 疾病转归： 精神病性症状可随 AD 进展而反复或持续，并与日常功能受损、照护者压力、机构化和死亡风险上升相关。感染、疼痛、便秘、睡眠和环境变化、多药或谵妄可使症状短期恶化，因此单次急性发作不能直接归为稳定 ADP。

流行病学

• 全球： 2024 年系统综述汇总 98 项原始研究，AD 中精神病报告比例为 22.5%–54.1%；2016 年 48 项研究的 NPI 元分析分别估计妄想为 31%、幻觉为 16%。两种症状可重叠，且定义、病程、认知严重度和社区/机构样本导致异质性，不应相加或直接换算患者数。
• 美国： Alzheimer's Association 2026 年报估计美国 65 岁及以上临床 AD 痴呆患者约 740 万，这是 AD 上位人群而非 ADP 确诊人数。本轮未找到全国代表性的持续 ADP 患病、诊断或治疗率，不采用公司“AD 患者的某一百分比”市场口径外推。
• 中国： 2015–2018 年覆盖 12 个省市、46,011 名 60 岁及以上人群的全国调查估计 AD 患病率为 3.9%、患者约 983 万，同样只提供 AD 上位基数。本轮未找到全国代表性 ADP 症状率、诊断率或用药率，不将全球症状范围乘以中国 AD 人数。

发病机制与临床评估

• 发病机制： ADP 不是认知下降的线性副产物，而与相对独立的病理分布相关：出现幻觉/妄想的患者在新皮层（尤其额叶与前扣带）承载更重的 tau 缠结负荷，皮层胆碱能投射缺失更明显，视觉联合皮层与腹侧视觉通路的自下而上信息与前额叶的先验预期失去整合，错误知觉因此被当作真实信号接受。这解释了乙酰胆碱酯酶抑制能对妄想和幻觉产生统计学可见但幅度很小的改善——它补的是背景递质缺口，而非精神病症状的直接驱动。前额叶锥体细胞上 5-HT2A 受体信号异常增强被视为幻觉形成的共同通路，是哌马色林与 remlifanserin 选择反向激动而不阻断多巴胺的依据；中脑—纹状体多巴胺能相对亢进则解释了 D2 阻断为何有效，也解释了它在已存在多巴胺能和胆碱能双重缺失的老年痴呆脑中为何同时带来跌倒、锥体外系和死亡风险。M1/M4 毒蕈碱激动走的是第三条路：经胆碱能通路间接下调纹状体多巴胺释放，绕开 D2 直接阻断，这正是 ML-007C-MA 的分子假设，代价是需用外周抗胆碱能成分抵消全身副作用。
• 疾病诊断： 先确认 AD 病因和认知阶段，再由患者、可靠照护者和临床评估确认视/听幻觉和/或妄想。IPA 共识要求症状至少间歇存在 1 个月，已扰乱患者或他人功能或造成安全威胁，并排除谵妄、感染/代谢或其他医疗原因、药物/物质、感觉器官疾病及原发精神病；AD 生物标志物只支持病因，不单独确诊精神病表型。
• 症状域与持续严重度： 妄想主导、幻觉主导或两者并存是最直接的分层，需用 NPI-C H+D 或 SAPS-H+D 量化，再以 CGI-S/CGI-I 判断总体临床严重度和改善。激越/攻击是伴随分层而非 ADP 的代替终点；VISTA 仅在基线中度以上激越/攻击亚组中把 NPI-C A+A 设为次要终点。
• 疾病阶段与病因混杂： 中重度认知损害、护理机构居住、多药、跌倒和心脑血管共病会同时改变量表可评性与用药安全窗。早期鲜明视幻觉、认知波动或帕金森征应提示 路易体痴呆或 帕金森病精神病，其对 D2 阻断的敏感性和已获批供给不能直接外推到 ADP。
• 临床终点指标： ADP 注册研究的主要终点是幻觉与妄想合并域评分的自基线变化，且必须写明所用工具：VISTA 取 7 周 NPI-C H+D，RADIANT 取 6 周 SAPS-H+D，两者条目构成、评定者（照护者报告与临床医生半结构化访谈）和分值跨度都不同，减分绝对值不可跨试验排序。关键次要终点为 CGI-S 与 CGI-I，用来检验域内减分是否转化为临床医生可判别的总体改善——ADP 领域已有量表信号出现而总体改善未跟上的先例。激越/攻击域（NPI-C A+A）在设计上只能作为次要终点或预设亚组，把它读成主要疗效即混淆了两个症状域。维持疗效需另用随机撤药设计，主要终点是已应答者的复发时间或复发率，HARMONY 即属此类，其结论的适用边界被"应答者富集"和"混合痴呆病因"两重条件限制。安全性共同终点包括跌倒、QT 间期与心血管事件、镇静、以 MMSE 等量表证明认知未恶化，以及老年人群的全因死亡率；由于超标签抗精神病药已带死亡黑框，新机制产品若不能在同等观察期内给出这组读数，量表优势不足以改变处方行为。

现有治疗

• 治疗路径： 首先结构化评估并处理疼痛、感染、谵妄、便秘/尿潴留、睡眠、感觉缺损、环境与药物诱因，同时持续提供心理社会和环境干预。只有幻觉/妄想持续造成严重痛苦或自伤/伤人风险时，才考虑最低有效剂量、最短疗程的抗精神病药，并定期评估停药。

Pimavanserin 证据边界： ADP Ⅱ期共随机 181 人，第 6 周 NPI-NH 精神病评分的组间差为 -1.84（95%CI -3.64 至 -0.04，p=0.045），但第 12 周差异为 -0.51（p=0.561）。HARMONY 先对 AD、PDD、DLB、FTD 和血管性痴呆开放用药，再把已持续应答者随机继续用药或改安慰剂，复发为 13% 对 28%（HR 0.35）；这证明的是富集应答者的混合痴呆维持疗效，不是 ADP 全人群的急性治疗疗效。2021 年广义 DRP 和 2022 年 ADP 申请均收到 CRL，2026 年 FDA 标签明确本品不用于非帕金森病相关的痴呆精神病。

治疗格局： 截至 2026-07-31，美国对 ADP 幻觉/妄想仍没有获批专用药，临床上由诱因处理、非药物照护、AD 背景用药和极为选择性的超标签抗精神病药共同承担。brexpiprazole 和 dextromethorphan/bupropion 的获批适应症是 AD 痴呆相关激越，不能写成 ADP 幻觉/妄想的获批供给。

研发前沿

• M1/M4 毒蕈碱受体激动： MapLight 的 ML-007C-MA 以中枢 M1/M4 激动剂联用外周抗胆碱能成分。VISTA（NCT06887192）截至 2026-07-29 仍为 Recruiting 的随机、四重盲法Ⅱ期，计划 300 人，以 7 周 NPI-C H+D 变化为主要终点，主要完成日期估计为 2027 年 12 月。当前没有 ADP 患者疗效数据，健康受试者 PK/耐受不能证明老年 ADP 风险获益。
• 下一代 5-HT2A 反向激动： Acadia 的 remlifanserin（ACP-204）沿用 5-HT2A 路径，RADIANT（NCT06159673）为运营上无缝衔接的Ⅱ/Ⅲ期计划，对照 30 mg、60 mg 和安慰剂，主要终点是 6 周 SAPS-H+D。公司 2026-07-20 披露Ⅱ期已完成入组、Ⅲ期已开始筛查和入组，并预期 2026 年 9–10 月披露Ⅱ期顶线；这是公司时间预期，截止日仍无 ADP 疗效结果。
• 证据门槛： 新产品应同时证明预设 H+D 主要终点、临床总体改善、完成/停药情况与老年人的跌倒、心电、镇静、认知和死亡安全；激越亚组、Fast Track 或公司体外差异化都不能替代这些读数。

患者漏斗

• 典型路径： AD 诊断与分期 → 患者/照护者报告幻觉或妄想 → 确认至少间歇 1 个月且影响功能/安全 → 排除谵妄、躯体、药物、感觉器官和其他痴呆原因 → 量化 H+D 严重度并单独记录激越 → 诱因处理与非药物干预 → 严重持续者谨慎用药或入试 → 疗效、停药和安全复评

前端流失来自患者无法准确自述、照护者不稳定、症状被归入“痴呆行为”或急性谵妄；中段需剔除短暂/轻微症状和其他病因；后端又受跌倒、心脑血管共病、多药、居住场景及黑框警告压缩。公开资料没有覆盖“AD 人群—持续 ADP—完成鉴别—接受治疗—持续用药”的全国同口径转化率，本页只作定性漏斗。