间皮素

一句话：GPI 锚定的肿瘤相关抗原，在 间皮瘤、胰腺癌、卵巢癌、肺癌 中高表达、正常间皮组织低表达；是 ADC、CAR-T、双抗与单抗的热门实体瘤靶点，代表药物包括 anetumab ravtansine（Bayer/ImmunoGen，已终止）、amatuximab（MorphoSys）、RC88（荣昌生物）、HBM9033（和铂/辉瑞）以及多款 CAR-T（科济 CT071 等）。

靶点生物学基础与成药机制

生物学基础

• 分子功能：MSLN 前体经 furin 裂解为 31 kDa 的成熟 MSLN（GPI 锚定于细胞膜）与 31 kDa 的巨核细胞增强因子（MPF，分泌型）；其高亲和力配体为 CA125/MUC16（卵巢癌标志物），介导细胞粘附与肿瘤转移。
• 表达分布：正常组织局限于胸膜、腹膜、心包间皮细胞；在间皮瘤（>85%）、胰腺导管腺癌（~85%）、卵巢癌（~70%）、肺腺癌（~50%）、胆管癌、胃癌等过表达。
• 功能与促瘤机制：MSLN 与 CA125 结合后激活 MMP-7、STAT3 通路，促进细胞粘附、侵袭与抗凋亡；并可通过抑制 TRAIL 诱导的凋亡介导化疗耐药。

疾病相关

• 间皮瘤：MSLN 在恶性胸膜间皮瘤中近乎通用高表达（>85%），是诊断标志物与治疗靶点。
• 胰腺癌：PDAC 中 MSLN 阳性率 ~85%，是吉西他滨耐药的潜在机制之一。
• 卵巢癌：MSLN 与 CA125 共表达形成促转移环路。

成药性

• 胞外 GPI 锚定、无胞内段：适合 ADC、CAR-T、双特异性 T 细胞衔接器（TCE）、融合蛋白、疫苗等多 modality。
• 全球研发格局：amatuximab（MorphoSys 单抗）、anetumab ravtansine（Bayer ADC，III 期失败）、RC88（荣昌生物 ADC，II 期）、HBM9033/SGN-MesoC2（和铂医药/辉瑞 ADC，I 期）、吉利德/传奇 LB-1910 CAR-T 等。

On-target / 脱靶毒性

• 挑战：间皮层正常表达带来的胸膜炎、心包炎风险；ADC 治疗窗较窄。